박기덕 박사 '치매환자 기억력·인지 장애 개선' 후보 약물 개발

"리스크 높은 약물개발...출연연 중심주도 '사회문제 해결'해야"



최근 기억부터 서서히 사라져 언어능력, 인지기능 등이 악화되어 나를 잃어가는 병 치매.


환자 본인뿐 아니라 보호자들도 고통스러워 치매 질환의 심각성이 사회적 문제로 커지고 있다. 치매환자 보호자는 다른 환자의 보호자들에 비해 화병, 우울증, 면역저하 등 정신질환을 겪는 경우가 많다고 보고되고 있다.


건강보험심사평가원에 따르면 한국에서 치매로 병원을 찾는 환자의 연평균 증가율은 17%에 달한다. 2030년께 가족을 포함한 치매고통인구는 500만명에 이를 것으로 예측된다. 국회예산정책처는 치매로 인한 경제사회적 비용을 2015년 12조원에서 2030년 39조로 예상했다.


발병률은 매년 늘고 있지만 치료는 거의 이뤄지지 않고 있다. 전문가들은 '원인이 명확하게 규명되어있지 않기 때문'이라고 설명한다.


치매 중에서도 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머병은 가장 발병률이 높다.  뇌 안의 베타아밀로이드 단백질이 많이 생성되면서 뭉치게 되고, 그로 인해 신경세포가 죽게 돼 인지기능과 공간기억력이 나빠진다고 알려져 있다. 그러나 왜 단백질이 뭉치는지 그 원인이 제대로 밝혀지지 않아 치료제를 찾기 어려운 실정이다.


알츠하이머 치매의 다양한 원인이 제시되는 가운데, 새로운 방법으로 우수한 치매치료제 후보물질을 개발한 연구자가 있다. 박기덕 KIST 치매DTC융합연구단 책임연구원이다. 박 박사팀은 알츠하이머 치매 환자의 뇌에서 발견되는 이상현상을 바로 잡아주는 약물 개발로 치매 치료제에 도전장을 내밀었다.


공동연구팀인 이창준 박사팀은 알츠하이머 치매 환자의 뇌는 억제성 신경전달물질인 가바(GABA)를 과생성·분비함으로써 기억력 및 인지장애를 발생시킨다는 연구결과를 Nature Medicine에 보고했다. 가바(GABA)의 과생성을 억제해 치매를 치료할 수 있다고 해석된다.


최근 박 박사팀은 이 기전을 기반으로 가바 과생성 억제 화합물을 개발, 치매치료제 후보물질로 상용화를 위한 기술이전을 완료했다. 이 화합물은 우리 몸의 아미노산 구조를 기반으로 만들어졌다. 때문에 인체에도 안전할 것으로 기대된다.


박 박사는 "뇌질환 치료제는 환자가 오랫동안 복용해야하기 때문에 안전성이 중요하다"며 "이 화합물은 아미노산에 기능기를 붙인 아미노산 기반 화합물로 안전성을 갖는다"고 말했다.


이어 그는 "현재 환자들이 복용 중인 약들은 치매 원인에 근거하기보다 떨어지는 인지기능을 막기 위한 인지증강제로 지속적인 치료 효과를 보기 어렵다"며 "치매환자의 인지기능 저하 이유 중 하나인 가바의 양을 줄여주는 신약물질 개발은 치매환자의 기억력과 인지장애를 획기적으로 개선해줄 것으로 기대된다"고 말했다.

기존 대조약물 대비 후보약물의 월등한 신경세포 발화 능력 회복 효능


개발된 물질의 화학골격 (아미노산 기반 유도체(Functionalized Amino Acids))



아미노산 라이브러리 구축 '난치성 뇌질환' 치료 비밀 푼다



"아미노산에 주목한 이유요? 치료제 후보물질들이 실패하는 이유 중 하나가 안전성이 떨어지기 때문이더라고요. 효능이 다소 떨어지더라도 우리가 복용해야하는 약이니 일단 안전성을 통과하는 후보물질들을 모아 라이브러리를 구축했습니다. 그 중에서 치매 치료 가능성을 보았습니다."


10여 년 전, 해외에서 연구원으로 일하던 그는 많은 치료제 후보물질이 안전성에 적합하지 않아 신약개발에서 탈락되는 것을 보았다. 그러다 미국의 연구실에서 아미노산 유도체(세린의 화학구조 일부를 변형한 화합물)를 이용한 신약개발에 참여하였고, 우리 몸에 있는 아미노산을 기반으로 한다면 안전성 문제는 해결될 것이라 생각했다. 


박 박사는 한국으로 돌아와 효능이 다소 떨어지더라도 안전성을 통과하는 물질들을 합성해 아미노산 기반 라이브러리를 구축하기 시작했다. 이를 베이스로 약물을 만들기 시작했고, 그 속에서 최근 기술이전한 치매치료제가 만들어졌다.


이 외에 진균성뇌수막염 치료제 후보물질도 발견해 기술이전했다. 박 박사는 "앞으로 다양한 약물들을 이 라이브러리를 통해 연구 개발할 계획"이라고 말했다.




"인지기능 실험 '스트레스 독'…실험용 마우스와 동고동락하라"



"실험할 마우스를 직접 키우는 것도 연구의 일부입니다. 스트레스를 받지 않도록 실험 전부터 꼼꼼하게 관리해주고 있습니다."


우리가 쓰고 먹고 바르는 많은 의약품은 동물실험을 기반으로 진행되는 것이 많다. 특히 실험용 마우스는 일반 마우스와는 달라서 키우고 관리하는 것이 쉽지 않은데, 그 중에서도 알츠하이머 치매와 같이 인지기능 실험에서 마우스는 더욱 특별한 관리가 필요하다.


박 박사팀은 실제로 12주가 된 마우스를 실험실에 데려와 약 10개월 동안 키웠다. 사육시설에서 실험시설로 옮겨 실험을 강행하면 스트레스를 받을 수 있기 때문에 실험하기 2개월 전 부터 실험 담당 연구자가 직접 먹이를 주거나 놀아주면서 연구자와 공간에 익숙해지도록 했다.


박 박사는 "쥐가 스스로 공간과 사람에 대한 불안감이 쌓이면 이상한 반응을 보일 수 있기 때문에 실험 전부터 꼼꼼하게 관리하고 키워줘야한다"고 설명했다. 전문적인 마우스 실험은 KIST뇌과학연구소의 이창준 박사팀과 조제원 박사팀이 큰 도움이 됐다.


이 박사는 국내 신경과학분야 대표연구자로서 비신경세포 분야의 최고 전문가로 손꼽힌다. 조 박사는 심리학 전공자로 미국에서 행동실험을 정통으로 배운 과학자다. 조 박사 외에도 학위심사와 실험이 겹쳐, 마우스를 직접 키우며 실험과 논문 준비를 병행한 학생까지 많은 사람들이 실험을 함께했다.


이런 과정을 거쳐 박 박사팀은 후보약물을 알츠하이머병에 걸린 유전자 변이 실험용 쥐에 투여해 다양한 행동실험을 진행했다. 그 결과 인지기능이 회복된 것을 확인했을 뿐 아니라, 적은 용량으로 장기간 투여한 시험에서도 월등한 인지기능 개선 효능을 확인했다.


치매DTC융합연구단 연구실 모습. 연구단은 우리 몸에 있는 아미노산 구조를 기반으로 다양한 치료제를 개발하고 있다.



“치매, 걱정 없는 질병으로 만들고 싶어”



"과거 에이즈는 고칠 수 없는 병이었지만 지금은 그렇지 않습니다. 치매치료제도 그런 미래가 올 것이라고 믿습니다. 많은 사람들이 걱정하지 않는 병이 되도록 열심히 연구할 계획입니다."


박기덕 박사팀의 연구성과는 ㈜케미메디(대표이사 최건섭)의 자회사인 ㈜메가바이오숲(대표이사 박상민)에 기술이전됐다. KIST는 지난 5월 31일 본원에서 '알츠하이머성 치매 치료 후보약물'에 대한 기술이전 조인식을 가졌다.


연구개발에서 기술이전까지 일사천리로 진행된 것 같지만 기술이전을 하기까지 연구진의 노력이 있었다. 2015년부터 기업들에 기술을 공개하는 일에 박 박사팀이 직접 발 벗고 뛰었고, 원천기술 개발을 넘어 장기효능 및 독성 검증연구 등 비임상을 준비하기 위한 각종 일들을 도맡아 준비했다.


그러나 치료제 개발에 많은 인력과 연구비가 필요하다보니 선뜻 비임상을 하겠다고 나서는 기업을 찾기란 쉽지 않았다. 그러던 도중 국가과학기술연구회의 융합연구단 사업으로 치매DTC융합연구사업(단장 배애님박사)의 지원을 받아 신약개발 연구에 한 발 나아갈 수 있었다. 또 비임상 시험 진입과 함께 뇌질환과 난치성 질환에 관심이 있는 ㈜메가바이오숲과 공동으로 개발 하는 것에 뜻을 함께했다.


박 박사팀과 메가바이오숲은 현재 임상시험 진입을 위한 비임상 시험을 진행하고 있다. 신약개발이 쉽지는 않지만 그는 알츠하이머 치매를 개선할 수 있는 치료제 개발에 박차를 가할 계획이다. 또 그가 속한 치매DTC융합연구단에서는 알츠하이머 치매가 심하게 발병하기 전, 진단하고 치료, 케어를 할 수 있는 연구에 매진할 계획이다.


는 "치료제개발은 비임상 시험 이후에도 임상 시험을 넘어야 최종 성공할 수 있는 힘든 여정"이라면서도 "그러나 몇백 개 중 한두 개만 성공한다면, 현대인들이 에이즈로 죽음을 고민하지 않는 것처럼 치매도 환자들이 걱정하지 않는 병이 될 수도 있다. 리스크가 높고 고비용의 연구지만 치매가 사회적 문제로 대두되는 만큼 출연연이 중심이 되어 해결해야 하는 질병이다. 이 연구가 잘 마무리될 수 있도록 최선을 다해 연구하겠다"고 말했다.





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안녕하세요! KIST 서포터즈 4기 조규철, 박지은입니다. 저희의 마지막 인터뷰는 뇌과학 연구의 허브, 치매DTC융합연구단의 박기덕 박사님입니다! DTC란 Diagnosis-Treatment-Care로 치매에 대한 조기예측과 치료제의 개발을 통한 더 나은 삶을 살 수 있도록 연구를 하는 곳이라 하는데요. 생소할 수도 있지만 고령사회에 대비한 연구가 진행되고 있는 치매DTC 융합연구단이 어떤곳인지 자세히 알아보도록 하겠습니다.

 

Q1. 안녕하세요! 박사님님의 짧은 자기소개 부탁드립니다.
저는 키스트 책임연구원 박기덕이라고 합니다. 원래는 4년 정도 뇌의약연구단에서 일하다가 이번 해에 치매DTC 연구단에서 연구를 하게 되었습니다.

 

Q2. 뇌과학연구소의 뇌의약 연구단에서도 뇌질환에 관련된 연구를 하는 것으로 알고 있는데요. 특별하게 치매에 대한 DTC 융합연구단이 있는 이유는 무엇인가요? 또한 치매DTC융합연구단에 대한 간단한 소개 부탁드립니다!
뇌의약연구단에서는 다양한 뇌 질환에 대한 치료물질과 기전연구를 하고 있어요.  그런데 일반적인 뇌 질환과는 다르게 퇴행성 뇌 질환인 치매는 치료뿐만 아니라 다른 것들도 상당히 중요해요. 먼저 빠른 진단이 필요하고, 아직 치매에 대한 기전이 밝혀지지 않았기 때문에 기전에 대한 연구와 치료제도 개발해야 해요. 그런데 치료를 하면서도 완치가 어려워서 치매환자들은 다른 질환의 환자들보다 케어를 필요로 하는 사회문제 해결형의 대표적 질환이에요.  이런 것들이 토탈 시스템으로 해결해야 하기 때문에 요소마다 여러 가지 기술들이 융합될 필요가 있고, 따라서 다양한 정부출연연구원들이 한 곳에 모여서 융합연구를 하고 있어요. 저희는 한국과학기술연구원, 한국과학기술정보연구원, 한국생명공학연구원, 한국한의학연구원이 함께 하고 있습니다.

 

Q3. 치매의 원인은 단순히 고령화와 관련된 문제인가요?

아직 치매는 명확한 원인을 몰라요. 2~3%는 유전적으로 발병한다고 알려져 있고, 대부분은 고령화에 따라 발병해요. 현재까지 연구된 병인은, 고령화에 따라 뇌 안의 베타아밀로이드 단백질이 많이 생성되면서 뭉치게 돼고 그로 인해 신경세포가 죽게 되어 인지기능, 공간기억력이 안 좋아지게 된다고 알려져 있어요.  하지만 이 단백질이 뭉치는 이유가 원인인지 결과론적인 것인지 조차도 아직 명확하지는 않아요. 최근의 많은 연구들에서 다양한 원인들이 제시되고 있고, 이러한 원인들이 고령화로 인해 치매로 이어질 가능성이 높아지겠죠.

 

Q4. 아직 치매에 대한 치료제가 없는 걸로 알고 있는데요.  치료물질은 어떤 방식으로 연구가 되는지와 미래에는 치매가 예방과 완치가 가능한 질병이 될 수 있는지 궁금합니다.

완치가 가능할지 저 또한 알고 싶은 질문인데요. 치료제가 없는 이유는 원인을 정확하게 모르기 때문이에요.  많이 연구는 하지만 정확한 원인을 모르기 때문에 치료물질을 찾는 방식은 베타아밀로이드가 많이 생성되는 유전자 조작 치매 동물모델을 이용해서 약물의 효능을 검증합니다.  베타아밀로이드가 축적된 상태로 행동 실험을 하면 치매환자처럼 기억력이 떨어져 있고 인지기능이 떨어져 있어요.  예를 들어 보통의 쥐 같은 경우 어떤 특정한 공간에 들어오게 되면 전기적인 shock을 주어 반복학습을 통해 기억 하게 되고 그 공간에 들어오지 않는 데에 반해 치매 동물모델 쥐들은 금방 잊어버리고 들어오게 됩니다.
그 쥐에 약을 일주일 또는 한 달 동안 처리해서 보통의 쥐들과 비슷한 행동을 보이면 효과가 있는 것이죠.

이렇게 현재는 기전이 명확하지 않기 때문에 치매동물모델로 인지기능을 측정할 수 있는 행동실험을 통해 효능이 있는 물질을 찾아내고 있어요.  요즘엔 많은 연구자가 동물모델 이나 치매환자의 임상시료를 이용해서 확실한 치료기전을 찾기 위해 노력하고 있어요. 확실한 기전이 찾아지면 치매의 진행을 지연시키거나 인지기능을 향상시키는 치료제가 나올 것으로 기대합니다.

 

Q5. 박사님께서 연구하신 ‘도파민 생성 신경세포를 보호하는 후보물질 개발’에 관한 기사를 보았는데요. 기존의 치료물질에 비교해서 발전된 부분과 그 물질이 어떤 원리로 몸에 작용하는지 궁금합니다.
예전에 치매에 대해 연구를 하기 전에는 파킨슨병에 대해 연구를 했어요.  파킨슨병은 뇌에서 신경전달물질인 도파민이 점점 없어지면서 생기는 병인데요.  도파민을 생성해내는 신경세포가 죽으면 운동능력이 점점 떨어지면서 떨거나 걷지를 잘못해요.  그래서 기존의 대표적인 파킨슨병 치료제는 도파민이며 이는 전구체인 L-도파라는 물질입니다.  물질을 넣어주면 뇌에 들어가서 우리 몸의 엔자임에 의해서 도파민이 생성되죠. 도파민을 넣어주는 거나 마찬가지인 아주 간단한 치료법이에요.  또 다른 치료법은 도파민을 대사시키는 엔자임을 억제해서 뇌의 도파민 양을 유지시켜주는 방법이 있어요.
제가 한 연구는 기존의 치료약물과 다르게 도파민을 만들어주는 도파민성 신경세포를 보호함으로써 파킨슨병의 원인인 신경세포 사멸을 막고 도파민 양을 유지시켜주는 것이죠.

 

Q6. 치매는 옛날부터 있던 질병인데 다른 질병에 비해 치료제 개발이 어려운 이유는 무엇인가요?
세 가지로 이야기할 수 있어요.
1. 병의 원인을 정확히 모르기 때문입니다. 어떤 것을 타겟으로 해야 하는지 명확하지 않기 때문이죠.
2. 치료제를 개발하기 위해서는 이 치료제가 효능이 좋은지 테스트를 해봐야 하는데 기존의 질병과는 다르게 치매 동물모델은 오랜기간(5~10개월)을 키워야 병증이 생겨요.  치료물질 하나를 만들어서 테스트하기 위해서는 동물을 오랫동안 키워야 하는데 중간에 동물이 죽기도 하다 보니 여러 개를 빨리 테스트할 수가 없어요. 또 동물도 비싸고 시간이 오래 걸리다보니 어려움이 있죠.
3. 동물 실험을 통해서 좋은 후보물질을 찾으면 임상시험을 해봐야 하는데 암 환자 같은 경우는 환자 수도 많고 심각한 경우가 많다 보니 임상 지원자가 많은데 치매의 경우는 임상시험을 하기가 매우 힘들어요.  또 보통 질병의 임상시험 기간에 비해 치매는 2년이상 계속 추적해야 하다 보니 임상시험이 상당히 힘듭니다. 그래서 국내에서는 임상시험이 매우 어렵고 해외에서도 글로벌제약회사에서 주로 진행됩니다.

 

Q7. 세계적으로도 고령사회가 진행됨에 따라 치매에 대한 치료제 연구가 활발히 진행되고 있을 것 같은데요. 어느 정도 수준까지 개발이 되었나요?

세계적으로 고령화 사회가 되면서 치매는 심각한 사회문제이고, 따라서 많은 연구자와 글로벌제약회사에서 뛰어들어서 연구가 활발히 진행되고 있어요.  예전에도 꾸준히 치료제 개발을 해왔지만 대부분이 실패했어요. 치료타깃이 잘못되었거나 또는 임상연구에서 스케줄이나 환자군 선택에서 문제점을 찾을 수 있어요.  그러다 보니 최근에는 이전의 약물로 초기 치매 환자를 대상으로 인지기능을 개선시키거나 병의 진행을 지연시키는지 다시 임상시험을 진행하는 경우도 있어요.  완치는 어려울 수도 있지만 5년만 지연되어도 사회적 비용은 충분히 줄어들 수 있거든요.  그리고 다양한 약물들이 임상시험이 진행되고 있으니 곧 FDA 승인 약물이 나오지 않을까 기대하고 있어요.

 

Q8.사실 치매에 관련된 연구원을 한다는 것은 생소하다는 느낌이 들 수도 있을 것 같은데요. 치매 DTC 융합 연구단에 들어오신 계기가 궁금합니다.

저는 다양한 뇌 질환에 대한 치료제 개발 및 기전연구를 하는데요.  치료약물개발이 주된 업무예요.  다양한 뇌 질환의 치료제 개발 연구를 하던 중 알츠하이머성 동물모델에 효과가 좋은 약물 후보물질이 나왔고, 그 약물이 기전도 명학하고 치매 동물모델에서 효능이 월등하게 뛰어났어요.  이 약물을 약으로 개발하기 위해서 약물 최적화와 전임상 시험등의 집중적인 연구가 필요했고, 이를 위해 치매 DTC 융합연구단에 들어와서 임상후보물질 도출을 목표로 연구를 진행하고 있습니다.   

 

Q9. 이곳의 연구원이 되기까지, 또 연구원의 삶을 선택하신 과정이 궁금합니다.
사실 연구원이 원래 꿈은 아니었어요.  대학원을 가서 박사과정을 거쳐 전문연구 요원을 하면서 연구가 상당히 재밌고 잘 맞는 것 같아 해외에서 심도있게 해봐야겠다라는 생각으로 UNC약대에서 포닥으로 연구를 했어요.  그때 뇌전증(간질)의 치료제 개발과, 타겟규명에 대한 연구를 했는데 그때 뇌질환에 대한 재미가 생겼고, 치료제 개발에 대한 관심이 생겼어요.  5년 동안 좋은 연구기법에 대해서 습득할 수 있었고, 국내에 들어와서 뇌질환 연구에 집중하고 싶었어요. 또한 뇌질환 연구를 꿈꾸는 학생연구자를 키우고 싶다는 생각이 들었어요. 그래서 KIST의 연구원이 되었죠.

 

Q10. KIST에서 진행한 가장 인상 깊은 연구는 무엇이었나요?
처음으로 선정된 과제가 시신경척수염 치료제 개발 연구였는데요.  처음이다 보니 가장 힘들었고, 가장 기억에 남는 연구에요.  시신경척수염은 재발률이 높고 사망률이 50%가 넘는 희귀질환이에요 미국사람들보다 아시아 사람이 많이 걸리는 질병이어서 아시아에서 많은 연구를 할 필요가 있었어요.  실제 환자 시료로부터 효능을 평가할 수 있는 시스템을 구축하고 치료물질을 개발하다 보니 어려움도 많았지만, 그 만큼 좋은 연구결과를 많이 얻을 수 있어서  기억에 남습니다

 

Q11. 박사님처럼 미래의 사람들의 삶을 더욱 풍요롭게 만들 수 있는 연구원의 꿈을 가진 친구들에게 필요한 역량은 무엇이 있을까요?

연구실에 학생들에게도 항상 얘기하는 것인데요.  자신에 대한 신뢰와 자신감이 중요하다고 생각해요.  오랜기간의 연구수련 중간에 시련, 좌절을 겪으면서 포기하는 사람들도 있는데요. 실패를 통해 배움으로써 훨씬 더 좋은 연구결과를 낼 수 있다는 자신감을 가지는 것이 중요해요연구 수련동안 실패했던 연구 하나하나가 나중에 본인의 연구를 진행할 때 자기 자산이 되는 것 같아요.

연구원뿐만 아니라 모든 학생이 자신의 분야에 포기하지 않고 나를 믿는 것, 할 수 있다 라는 자신감이 가장 필요한 것 같아요.

 


 

 

 

 

 

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