종이 접듯 DNA를 접는 기술로 제작한 나노구조체,
세포 내 약물 전달 효과 높인다. 
 - KIST-(Dana-Farber Cancer Institute) 공동연구진, DNA 접기 기술로 세포 내
   침투 효과 높이는 형태의 나노구조체 제작
 - 향후, 다양한 형태의 DNA 나노구조체로 약물전달체, 암 치료제 등에 활용

 

인류의 평균 수명이 늘어나면서 질병과 건강에 대한 관심이 높아지고 있다.  ‘암’(Cancer) 질환과 관련하여 국내 성인 3명 중 1명이 암을 겪는다는 통계에서 볼 수 있듯, 암은 흔한 질병이 되었으며 치료를 위한 많은 연구가 이뤄지고 있다. 특히 나노구조체를 이용한 암 치료제가 암 세포에 효과적으로 전달되도록 하는 연구가 활발하게 진행되고 있다. 국내 연구진이 DNA를 접는 기술을 개발, 원하는 형태의 DNA 나노구조체를 제작하여 효과적인 세포 암 치료의 가능성을 주목받고 있다. 

 

류주희 박사

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 의공학연구소 류주희 박사팀은 다나파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute) 윌리엄 시(William Shih) 교수 연구진과 공동연구를 통해 DNA 접기 기술을 개발하여 기존의 나노구조체 제조방법으로는 만들기 어려운 다양한 형태의 DNA 나노구조체를 제작했다. 또한 공동연구진은 이 기술로 정교하게 제작된 여러 형태의 나노구조체들의 세포 침투도를 분석했다고 밝혔다.

 

최근 학계의 연구결과에서는 나노구조체의 모양과 크기에 따라서 세포에 침투할 수 있는 성질이 크게 달라진다는 점이 대략적으로 밝혀졌으나, 이 나노구조체를 원하는 모양과 크기로 만들기가 매우 어려워서 정교한 연구를 수행하기는 어려운 실정이었다.

 

연구진이 개발한 DNA 접기 기술은 뼈대가 되는 하나의 긴 DNA에 상호보완적인 여러 개의 짧은 DNA들을 이용하여 종이접기 하듯이 접어서, 원하는 형태의 나노구조체를 만드는 것이다. DNA 가닥들이 결합을 통해 이중나선을 형성하면서 특정형태를 이루는데, 다양한 형태의 구조체를 수 나노미터(nm, 10억분의 1m) 크기로 정밀하게 만들 수 있다. 정교한 제어를 통해 만들어진 DNA 나노구조체는 뛰어난 생체 적합성 등으로 약물전달체로서 밝은 전망을 가지고 있다.

 

연구진은 11가지 종류의 서로 다른 크기와 모양을 가진 DNA 나노구조체를 제작하여 다양한 세포에 침투시키는 실험을 진행했다. 그 결과, 모든 세포에서 나노구조체의 조밀함*이 높을수록 세포로의 침투도가 높아지는 것을 확인하였다. 구조체의 내부가 채워져있는 조밀함이 높은 나노구조체(L-block, 그림 1 참조)의 경우 같은 무게의 대조군에 비해 15배 이상 향상된 세포 투과도를 나타내었다.
*조밀함(compactness) :  부피에 대한 표면적의 비율

KIST-다나파버 암연구소 공동연구진이 개발한 DNA 접기 기술로 만들어진 다양한 크기와 모양의 DNA 나노구조체. (대조군 2개를 제외한 9개의 구조체만 표현) - 세포 내 투과에 영향을 미치는 나노구조체의 영향을 분석하기 위해 크기와 모양을 비교할 수 있도록 각각 다양한 형태의 나노구조체를 제작 ※ 네모박스는 각각의 나노구조체를 투과전자현미경으로 관찰한 실제 투과 이미지 - 11가지 나노구조체의 조밀함(Compactness, 부피에 대한 표면적의 비율), 비율(Aspect ratio, 구조체의 가장 긴 길이/가장 짧은 길이, 원의 경우 1) 등을 계산해서 이러한 수치 중 어떤 수치가 세포내 침투도와 가장 큰 상관이 있는지 분석하였고, 그 결과 나노구조체의 조밀함(나노구조체의 내부가 비워져있느냐 or 채워져있느냐)이 세포 내 침투도와 가장 큰 상관이 있다는 것을 확인

KIST 류주희 박사는 “이번 연구 결과로 DNA 접기 기술을 통해 세포 침투 능력이 우수한 나노구조체를 제작하는 것이 가능해졌다. 향후 이 기술로 DNA 나노구조체가 암 치료제와 같은 약물 전달을 위한 전달체로 활용되는데 큰 기여를 할 것으로 기대한다.”고 밝혔다.

 

다나파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)는 하버드 의대 부속병원으로 세계적으로 유명한 암전문 병원이다. KIST는 DFCI와 지속적으로 공동연구를 해왔으며, KIST의 약물전달기술을 DFCI의 임상적으로 유용한 치료타겟에 적용해보는 것을 목표로 공동연구 확대 발전을 위해 KIST-DFCI 현지 랩을 3 년째 운영하고 있다.
 
본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 지원을 바탕으로 한 KIST 기관고유사업으로 수행되었으며, 연구결과는 ‘Nano Letters’ (IF : 12.712, JCR 분야 상위 3.45%) 최신호에 게재되었다.

 

 * (논문명) Modulation of cellular uptake of DNA origami through control over mass

               and shape
     - (제1저자) Maartje Bastings, Frances Anastassacos, Nandhini Ponnuswamy
                    (Dana-Farber Cancer Institute, Post-doc 및 박사과정 학생)
     - (교신저자) 한국과학기술연구원 류주희 선임연구원 
                     William Shih (Dana-Farber Cancer Institute, Professor)

 

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이달의 KIST인상 수상자 발표

정학숙 박사, 김진영 박사 총 2팀 ‘이달의 KIST인상’ 수상

 

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권)은 1월 29일(월) KIST 서울 본원에서 우수한 연구업적을 달성한 총 2팀의 연구자들이 ‘이달의 KIST인상’을 수상했다고 밝혔다. 

 

KIST 테라그노시스연구단 정학숙 박사(선임연구원)팀은 ‘면역증강제 직생산 균주 생산방법’을 세계 최초로 개발했다. 기존의 면역증강제류는 5~6종에 불과하며, 대부분 다국적 대기업들이 관련 특허와 핵심 생산기술을 독점하고 있는 상황이었다. 이 기술의 개발로 면역증강제의 국산화에 성공했으며, 기존방법의 단점을 극복하여 고수율·고품질의 면역증강제의 경제적 생산이 가능해졌다. 이 기술은 향후 백신개발, 항암, 면역 등 각종 질환들의 치료제 개발에 사용되어 국민건강에 크게 기여할 것으로 예상되며, KIST는 관련기술을 ㈜유바이오로직스에 총 기술료 68억 원에 기술 이전했다.

 

KIST 연료전지연구센터 김진영 박사(책임연구원)팀은 고분자전해질 연료전지용 성능을 향상시키기 위한 강화복합전해질막 제조기술을 개발했다. 김진영 박사팀은 용액 원심분리공정을 이용해 콜로이드 나노입자의 필름형성 및 구조를 제어할 수 있는 공정을 고안하였다. 이는 고가의 복잡한 공정이 필요하던 기존 기술과 달리 나노소재층의 필름구조제어를 단순하면서도 정교하게 조절하는 것이 가능하다. KIST는 관련기술을 총 기술료 2억 원에 ㈜가드넥에 기술 이전하였으며, 현재 내구성 개선을 위한 첨가제 연구를 공동으로 수행하고 있어 향후 2차 기술 이전이 예상된다.

 

이달의 KIST인상은 원의 발전에 가장 창조적, 혁신적으로 기여한 우수 직원을 발굴하여 포상심의위원회 심의를 거쳐 최종 선정되며, 상금은 3백만 원이다.

 

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인체 면역세포를 활성화시키는

새로운 항암면역 나노입자 개발,
암 정복의 길 열린다.  


 암세포만 공격하는 체내 항암 면역세포를 활성화시키는 나노입자 개발
 암 성장 억제 및 박멸, 면역력 증가로 글로벌 항암 신약 개발 기대

 

기존의 암 치료는 대부분 외과적 수술에 이은 화학치료요법에 의존하고 있는데, 이는 수술에 따른 고통, 화학요법에서 비롯된 전신성 부작용을 동반할 뿐 아니라 전이와 재발로 악순환을 겪는다. 최근 국내 연구진이 기존의 암 치료기술의 부작용과 한계를 해결할 수 있는 체내의 면역세포를 이용한 항암면역 치료기술로 비임상에서 큰 효과를 거둔 연구를 발표해 많은 의료진과 연구진에게 주목받고 있다.

 

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산 박사와 경북대 화학공학과 이은정 교수팀은 공동연구를 통해 체내 면역세포를 효과적으로 활성화 할 수 있는 나노입자 개발에 성공했다. 이 항암면역 나노입자는 암세포만을 특이적으로 공격할 수 있는 면역시스템을 활성화시킴으로써, 종양 동물모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있을 뿐 아니라 2차 암 재발도 방지할 수 있을 것으로 기대된다. 암세포는 다양한 회피 방법을 통해 체내면역세포의 공격으로부터 자신을 방어한다. 대표적으로 암세포는 자신의 표면에 공격 무력화(‘Don’t eat me’) 신호를 내는 단백질(CD47)을 발현시켜 면역세포의 공격을 회피한다.

<그림 1> 항암면역 나노입자(FHSIRPα-dox)의 항암 치료 모식도 : 면역원성 세포사멸 유도제을 담지하고 암세포의 ‘Dont eat me’ 신호를 차단할 수 있는 SIRPα 단백질이 표면에 노출된 나노입자가 초기의 선천면역세포를 활성화시켜 암에 특이적으로 반응할 수 있는 체내 면역반응을 지속적으로 일으킬 수 있음을 나타낸 모식도이다.

본 연구진은 우리의 면역 시스템이 암을 ‘적 (danger signal)’으로 인식하게끔 함으로써 암을 제거하도록 하는 전략을 구축하였다. 연구진은 약물의 담지가 가능하고 암 조직 지향성을 가지고 있는 생체 유래 나노 소재인 페리틴 나노입자 표면에 특정 단백질(SIRPα)을 표출하여, 암세포의 공격 무력화(‘Don’t eat me’) 신호를 차단시켜 암세포를 효과적으로 잡아먹는 것을 확인하였다. 또한 케이지 형태의 나노입자의 내부에 세포사멸 유도제를 삽입(담지)하여 선천성 면역세포의 탐식기능을 향상시키고 우수한 효능을 갖는 항암 치료제를 도출하였다.

 

항암 치료 약물로서의 특성을 검증해 본 결과, 정맥 주사 경로를 사용해도 암 조직으로 매우 높은 효율로 전달되었고, 전신성의 암세포 특이적 면역반응을 나타냈다. 연구진은 종양 쥐 모델에서 항암면역 나노입자를 혈관 주사를 통해 투여하였을 때, 암세포의 성장이 현저히 저해될 뿐 아니라 성장된 암을 완전히 제거할 수 있음을 확인하였다. 특히, 개발한 나노입자로 치료한 동물 모델의 경우 암에 대한 면역력이 생겨 2차 암에 대한 지속적인 치료 효과까지 유도함을 알 수 있었다.

 

KIST 김인산 박사는 “암세포를 직접 공격하는 것이 아닌 체내에 있는 면역세포를 활성화시켜 암을 공격하는 나노입자는, 기존 항암제의 한계를 극복할 수 있는 차세대 항암 치료제로 활용이 가능할 것으로 기대한다” 라고 밝혔다. KIST는 지난 16일(화) ㈜삼양바이오팜과의 기술이전 조인식을 통해 총 기술료 50억 원(*착수기본료 5억 원 및 임상단계별 마일스톤 45억 원, 경상기술료 순매출의 3%(별도))에 관련기술을 기술 이전했다.

 

본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 리더연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Materials’(IF : 19.791, JCR 분야 상위 1.37 %)에 최신호에 게재되었다.

 

 * (논문명) Nanocage-Therapeutics Prevailing Phagocytosis and Immunogenic Cell Death Awakens Immunity against Cancer
     - (제1저자) 경북대학교 이은정 교수 한국과학기술연구원(KIST) 남기훈 (KU-KIST 융합대학원 박사과정)
     - (교신저자) 한국과학기술연구원(KIST) 김인산 박사(책임연구원)

 

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암세포 장벽 분해하는 나노물질로

암 치료의 새로운 장(場) 연다. 

암세포 장벽 분해하는 효소 발현하는 나노물질인 재조합 ‘엑소좀’ 개발

종양 미세환경 리모델링(세포외 기질 분해), 암 치료제 분야 연구에 활용

 

엑소좀*(Exosome)은 세포가 분비하는 세포간 신호전달물질로서 최근 세포 재생 및 치료, 진단 연구의 핵심과제로 떠오르는 나노물질이다. 최근 국내연구진은 암 세포 주변에 두텁고 치밀하게 발현하여 약물전달 및 면역세포의 접근을 방해하는 세포외 기질(extracellular matrix)** 장벽을 효과적으로 분해하는 엑소좀을 개발하여 암 성장을 억제시킬 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. 
*엑소좀 : 세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 막단백질의 운반체로 유용함.
**세포외 기질(extracellular matrix) : 조직내 또는 세포외의 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체.

<그림 1> 재조합 인간 히알루로니다아제 (rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)의 효소 활성 비교 및 암세포 주변에 과발현된 히알루론산 분해능 비교.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 세포외기질 분해 효소인 ‘히알루로니다아제’***(PH20)를 발현하는 엑소좀(Exosome) 개발에 성공했다. 이 ‘효소 엑소좀’은 암 세포 주위의 세포외 기질을 효과적으로 분해하여 약물과 면역세포의 침투를 증가시키고, 종양 동물 모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있다.
***히알루로니다아제 : 세포외기질의 주된 성분인 ‘히알루론산’을 분해하는 효소. 본 연구에서 ‘PH20’을 사용.
 

<그림 2> 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)에 의해 암세포로의 나노입자 및 면역 세포 접근이 증가되었음을 확인.

히알루로니다아제는 세포막 표면에 발현되는 단백질로, 이러한 막단백질은 그 활용 가능성이 높은데도 불구하고 발현 및 정제 조건의 확립이 어렵기 때문에, 막에 결합하는 부분이 절단된 재조합 단백질 상태로 생산된다. 최근 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics, Inc.)사에서는 인간에 적용 가능한 ‘재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)’을 개발하여 현재 항암 치료를 위한 임상실험을 진행 중에 있다. 그러나 KIST 연구진이 개발한 히알루로니다아제는 엑소좀 막에 결합된 상태이며, 할로자임 테라퓨틱스의 ‘재조합 인간 히알루로니다아제’ 보다 약 3배 정도 효소 활성이 높은 것으로 확인되었다. KIST 연구진이 개발한 ‘효소 엑소좀’은 암세포 성장의 지지기반을 무너뜨려, 암 성장 저해를 유도하였다. 또한 연구진은 효소 엑소좀에 의해 암세포 장벽이 무너지면, 면역세포가 암 조직 내로 침투하는 정도가 향상되며, 항암제(독소루비신)가 암 세포 깊숙이 전달되어 항암 효과를 상승시킬 수 있음을 보였다.

<그림 3> 항암제를 담지한 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20Dox)을 이용한 효과적인 약물 전달

<그림 4> 효소 엑소좀을 이용한 종양 미세환경 리모델링 도식화

KIST 양유수 박사는 “본 연구를 통해 막단백질 치료제로서 엑소좀의 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 개발한 히알루로니다아제를 함유한 엑소좀은 항암(면역) 치료제 및 약물 전달체로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”고 밝혔다.
 
본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 중견연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Functional Materials’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.73%)에 12월 4일(월)자 온라인에 게재되었다.

 

 * (논문명) Exosome as a vehicle for delivery of membrane protein therapeutics, PH20 for enhanced tumor penetration and anti-tumor efficacy
         - (제1저자) 한국과학기술연구원 홍연선 연구원(박사과정)
         - (교신저자) 한국과학기술연구원(KIST) 김인산 박사, 양유수 박사

 

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DNA 나노스위치 개발로 물리적 개폐를 통해 단백질의 활성 조절
세포 활성 및 정교한 조작이 가능, 신개념 세포치료제 개발 기대

 

세포는 외부의 물리, 화학적 신호를 인식하여 그에 따른 신호 단백질의 활성을 끊임없이 가역*(可逆, reversible)적으로 조절하면서 항상성을 유지한다. 예를 들어, 세포 주기(cell cycle)에 관여하는 단백질이 활성화 되면 세포가 분열이 시작되고, 분열이 끝난 후엔 단백질의 활성이 억제되는데, 이러한 가역반응에 문제가 생겨 세포가 끊임없이 분열되면 암을 유발하게 된다.
*가역 : 화학반응에서 반응 조건에 따라 정반응과 역반응이 모두 일어날 수 있는 반응

[그림 1] pH 에 감응하는 DNA 나노 케이지를 이용한 단백질의 활성 조절 모식도.
DNA 나노케이지 안쪽으로 단백질이 위치하도록 DNA 염기 가닥에 직접 공유 결합시켰다. DNA 나노케이지 정사면체의 한쪽 변을 pH에 민감한 염기서열로 구성하여, DNA 나노 케이지가 pH에 따라 개폐될 수 있게 설계함으로써, 단백질과 주변의 다른 단백질(항체)의 접근성 및 활성을 pH에 의해 가역적으로 조절할 수 있게 하였다.  

 

이렇듯 단백질의 활성을 인위적, 가역적으로 조절하면 세포 내에서 일어나는 대부분의 생명현상을 원하는 대로 조절할 수 있는데, 기존에 쓰이던 가장 대표적인 방법은 외부의 물리, 화학적 자극(pH, 온도, 빛 등)에 반응할 수 있는 반응기를 원하는 단백질 내부에 삽입하는 것이나, 해당 단백질의 구조와 기능을 면밀히 파악하고 있어야만 가능하다는 한계가 있다.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 의공학연구소 테라그노시스연구단 김소연 박사팀은 조절하고자 하는 단백질의 구조 및 기능과 무관하게 범용적으로 사용될 수 있는 나노스위치를 개발했다. 연구진은 생체 내 DNA 나노구조체를 케이지(cage)로 이용하고, 단백질의 활성을 인위적, 가역적, 반복적으로 조절하는데 성공했다고 밝혔다.

[그림 2] DNA 나노케이지의 pH 감응성 측정.
(A) pH가 낮아져 용액이 산성을 띄게 되면 DNA 나노케이지 정사면체의 한 변을 구성하는 DNA 염기 서열 특성에 i-motif 구조가 생기면서 변이 풀리게 된다.
(B) pH에 따라 DNA 나노케이지의 한쪽 변이 개폐됨을 확인하기 위해, DNA 나노케이지의 양 꼭지점에 해당하는 위치에 두 개의 형광 염료를 표지하고, 두 형광 염료의 거리를 형광 공명 에너지 전달 현상 (FRET)으로 측정하였다. pH가 낮아져 용액이 산성을 띄게 되면 i-motif 구조가 생기면서 두 형광 염료의 거리가 짧아지고, 형광 공명 에너지 전달 현상이 극대화됨을 보여준다.

 

[그림 3] DNA 나노케이지를 이용한 단백질의 접근성 조절.
(A) DNA 나노케이지 밖의 항체가 DNA 나노케이지에 갇혀있는 단백질 (RNase A, RA)과 반응할 수 있는지 여부를 확인하기 위한 단분자 풀다운 방법의 모식도. 유리 표면에 부착된 RA 특이적 항체에 의해 풀다운 된 단백질의 개수를 세기 위하여, RA 혹은 DNA 나노 케이지에 Cy3 형광 염료를 표지하였다.
(B) 하얀색으로 형광을 나타내는 점들이 유리표면에 있는 항체에 의해 포획된 단백질을 나타낸다. DNA 나노케이지 안에 단백질이 위치하는 경우 (Td-IN-RA)에 용액의 pH가 높아져 산성에서 염기성으로 바뀌게 되면 DNA 케이지 안에 존재하는 단백질이 갇히게 되면서 유리판 표면위의 항체에 의해 포획되지 않으나, pH가 다시 산성으로 바뀌게 되면 DNA 케이지가 열리게 되면서 유리표면의 항체에 의해 포획됨을 나타낸다.

 

KIST 김소연 박사팀은 원하는 단백질이 정사면체 모양의 DNA 나노케이지(DNA nano cage) 안쪽에 위치하도록 DNA 염기서열을 구성하였고, 정사면체의 한 변이 외부 자극의 일종인 산도(pH) 변화에 의해 가역적으로 개폐될 수 있도록 설계함으로써, pH 변화에 따른 단백질의 외부 접근성을 조절하였다. 기존의 방법은 주로 나노 입자를 케이지로 이용하여 단백질을 가두어 두었다가 특정 신호에 의해 단백질을 물리적으로 방출하는 방식이여서, 방출된 단백질을 다시 가두는 역반응을 유도하기 어려웠다. 즉, 가역 반응을 모사할 수 없어 반복적으로 활성을 조절하는 것이 쉽지 않았다. 그러나, 이번 연구진이 개발한 나노스위치의 경우 단백질을 나노케이지 내부에 고정시킴으로써 나노케이지의 개폐를 통해 단백질의 활성을 가역적으로 조절할 수 있었다. 연구진은 개발한 DNA 나노케이지에 단백질(RNase A*)을 가두어 놓은 경우, 외부 용액에 있는 다른 단백질과의 접근성 및 RNase A 단백질의 활성이 모두 억제되었으나, 산도(pH)를 바꾸어 나노케이지를 열게 되면 억제되었던 접근성 및 단백질의 활성이 모두 증가되는 것을 확인하였다. 특히 pH를 연속적으로 바꾸어 가며 단백질의 활성을 측정한 결과, 반복적인 활성 조절이 가능함을 밝혀냈다.  
**RNAse A : RNA를 분해하는 효소 단백질, pH(4.0-9.0)와 온도(4-70 ℃)의 변화와 무관하게 활성을 유지하는 특성을 지님. 주로 암세포 내 RNA를 분해함으로써 암세포를 제거하는 용도로 사용

[그림 4] DNA 나노케이지를 이용한 단백질 활성 조절 및 가역성 확인.
(A) DNA 나노케이지 안에 단백질이 위치하는 경우, pH를 높여 나노케이지를 닫게 되면 (초록색 별 그래프) 단백질의 활성이 저해됨을 확인하였다. (B) 단백질의 활성을 여러번에 걸처 가역적으로 조절 가능한지 확인하기 위해 pH를 연속적으로 바꿔가면서 DNA 나노케이지 안에 있는 단백질의 활성을 측정하였다. 연속적으로 pH를 3번 이상 변화시켜도 단백질의 활성이 가역적으로 조절될 수 있음을 확인하였다.

 

KIST 김소연 박사는 “본 연구로 개발된 DNA 나노스위치를 단분자 수준에서 작동하면, 기존에 알려지지 않은 단백질의 생물리학적 특성을 규명하는 연구에도 적용될 수 있다.”고 말하며, “개발된 DNA 나노케이지는 세포 내 전달체로도 사용이 가능하여, 세포의 움직임, 주기(cell cycle), 나아가 줄기 세포의 타입(운명)까지도 정교하게 조작하는 방법으로 응용이 가능하여 향후 신개념 세포 치료제 개발에 도움을 줄 것으로 기대한다.”고 밝혔다. 

 

본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 지원으로 KIST 기관고유사업과 한국연구재단 이공분야 기초연구사업 등의 지원을 받아 수행되었으며, 연구결과는 미국 화학회에서 발행되는 나노 분야의 국제학술지인  ‘ACS Nano’(IF = 13.942)에  8월 28일(월) 온라인 게재되었다.

 

 * (논문명) Reversible Regulation of Enzyme Activity by pH-Responsive Encapsulation in DNA Nanocages
   - (제1저자)  김성호 학생 (통합과정),  UST KIST 스쿨 바이오-메디컬 융합 전공,
   - (교신저자) 한국과학기술연구원 김소연 박사

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융합유도 엑소좀(Fusogenic Exosome)을 활용한 세포막 편집 플랫폼 구축
세계 최초 ‘세포막 편집‘ 기술개발로 다양한 질병 치료 가능성 기대

 

생체막(Biomembrane)*은 다양한 생명현상을 정상적으로 유지시키는 필수적인 관문이며, 이러한 생명현상을 조절하기 위해서는 세포막 단백질의 역할이 매우 중요하다. 많은 질병들은 막단백질(Transmembrane Protein)**의 결함, 손상과 관련이 있는데, 최근 국내 연구진이 결함이 있는 세포막에 원하는 단백질을 직접적으로 전달하여 편집·교정하는 기술을 세계 최초로 개발했다.
*생체막(Biomembrane) : 생체 내의 물질 수송, 정보전달을 하는 중요한 역할을 하는 각종 막을 총칭.
**막단백질(Transmembrane Protein) : 물질 수송, 신호 전달 등의 기능을 수행하는 세포나 세포소기관의 
막에 결합된 단백질을 총칭.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 표적 세포의 세포막에 막단백질을 직접적으로 삽입시키는 ‘세포막 편집’이라는 획기적인 기술을 구현하고자, 엑소좀(Exosome)*** 기반의 새로운 플랫폼을 구축했다고 밝혔다.
***엑소좀 : 모든 세포에서 세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 엑소좀은 막단백질의 운반체로 유용함

 

[그림 1] 막에 CD63-GFP을 가진 융합 엑소좀 (위)과 CD63-GFP을 가진 대조군 엑소좀 (아래)을 타겟 세포에 처리한 뒤, 융합의 과정을 통해 타겟 세포막에 CD63-GFP이 전달되었는지를 확인. 융합 엑소좀은 타겟 세포막과 융합하여 CD63-GFP를 세포막에 전달하였지만, 대조군 엑소좀은 타겟 세포막과 융합하지 못하고 세포질 내로 전달되었음을 확인하였다.

 

현재까지, 막단백질 결함을 치료하기 위한 방법으로 유전자 치료, 약물 치료 등이 알려져 있으나, 이는 부작용을 발생시키고, 임상 적용에 제한이 있어 새로운 해결책이 필요한 실정이었다. 또한 세포막에 원하는 단백질이나 지질 등을 대체하거나 삽입하는 등 세포막 자체를 직접적으로 편집•교정하는 기술은 전무했다.
본 연구진은 세포에서 자연적으로 생성하는 나노 입자인 엑소좀 표면에, 융합을 일으킬 수 있는 수포성 구내염 바이러스 G 단백질(VSV-G, Vesicular Stomatitis Virus G Protein)을 표출시켰다. 연구진은 수포성 구내염 바이러스 G 단백질 뿐만 아니라 포도당 수송체가 동시에 표출된 엑소좀을 개발하여, 효과적으로 근육세포의 막에 포도당 수용체를 전달할 수 있음을 실험을 통해 확인하였다. 이 포도당 수용체는 엑소좀으로부터 표적 세포막에 전달되었을 때, 수용 세포의 포도당 흡수를 증가시키는 기능을 수행하였고 연구진은 융합 유도 엑소좀을 통해 표적 세포막 표면으로 전달된 막단백질이 본래의 기능을 수행한다는 점을 규명하였다.

 

<그림 2> 융합 엑소좀과 대조군 엑소좀을 이용하여 막단백질인 포도당 수용체-4 (GLUT-4)을 근육 세포막에 전달하였을 때, 전달된 막단백질의 포도당 흡수 기능 비교 대조군 엑소좀에 비해, 융합 엑소좀은 포도당 수용체-4를 효과적으로 세포막에 전달하였고, 전달된 막단백질은 세포내로 포도당 흡수를 더 많이 한다는 것을 확인하였다.

 

또한 이번에 개발된 플랫폼으로 포도당 수용체 외에 다른 치료용 막단백질 역시 표적 세포막에 전달 가능하여, 막의 특성을 다른 세포의 세포막에 전달할 수 있는 엑소좀의 특성을 실험을 통해 규명함으로서 세계 최초로 융합 유도 엑소좀을 이용하여 막단백질을 표적세포에 전달하는 세포막 편집 기술을 구현했다.

양유수 박사는 “다양한 질병의 원인이 세포막 단백질과 관련되어 있음에도 불구하고, 막단백질의 손상, 결함을 회복시킬 수 있는 방법은 거의 없었다.”라며, “이번 연구를 통해, 엑소좀이 다양한 질병의 치료 플랫폼으로 활용 가능한 점을 보여준 것”이라고 밝혔다.   

<그림 3> 융합 엑소좀을 이용한 세포막 편집 기술 도식

본 연구는 미래창조과학부(장관 최양희)지원으로 KIST 기관고유사업과 보건복지부 암정복사업의 일환으로 수행되었으며, 세계적으로 권위 있는 과학지인 ‘Advanced Materials’ 2017년 2월 6일(월)자 온라인판에 게재되었다.

 

 * (논문명) Virus-Mimetic Fusogenic Exosomes for Direct Delivery of  Integral Membrane Proteins to Target Cell Membranes
            - (제1저자) 한국과학기술연구원 양유수 박사
            - (교신저자) 한국과학기술연구원 양유수, 김인산 박사

 

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국내 연구진, 유도만능줄기세포 대량 배양 기술 개발

 

KIST의 양은경 대외협력본부장과 테라그노시스연구단의 김소연 박사가 광주과학기술원의 윤명한 교수 연구팀과 유도만능줄기새포의 대량 배양에 성공했습니다. 성체세포에 분화 유전자를 삽입하여 어떤 세포로도 성장할 수 있도록 한 기술인데요. 자세한 내용은 아래 링크에서 확인해 주세요

 

[조선비즈 기사보기]

 

다른 언론사의 기사가 궁금하시다면 아래 링크를 클릭해보세요

 

 뉴스1

베리타스알파 

헤럴드경제 

YTN 사이언스 

전자신문 

 

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김세훈 박사팀 약물전달체용 고분자 나노입자 제조 성공

 

KIST 테라그노시스연구단 김세훈박사팀은 뇌 질환에 대한 화학약물이 효과적으로 전달될 수 있는 약물전달체용 고분자 나노입자 제조에 성공했습니다. 기사는 아래 링크에서 확인해보세요 ^^

 

[의학신문 기사보기  |  약사공론 기사보기]

 

(출처 : http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.v26.39/issuetoc, sited 10:22am, Nov.7. 2016)

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[인터뷰]권익찬 의공학연구소장, 3년 연속 세계 상위 1% 연구자 선정

남들 안가는 길 고민 ‘테라그노시스’ 연구 시작

“암치료, 선택적 약물 활성화로 맞춤형 의료 구현”


"분야를 선도하는 연구를 하는 것은 쉽지 않습니다. 계획대로 안 될 때도 많지요. 하지만 연구자들의 만남, 그리고 열띤 토론 속에서 새로운 아이디어가 계속 나오니 안 되란 법은 없다고 봅니다. 앞으로도 좋은 아이디어들을 발굴하고 연구자들과 공유하며 연구할 것입니다. 그러다 보면 남들보다 조금 더 트렌드를 먼저 읽을 수 있지 않을까요."

 

지난 10월 중순, KIST(한국과학기술연구원)에서 만난 권익찬 의공학연구소장은 인터뷰 내내 겸손함을 느끼게 했다. 2006년 '테라그노시스(Therapy(치료)+Diagnosis(진단))'개념을 처음 정립 후 본격적인 연구를 시작한 그는 2009년 테라그노시스연구단을 발족시켜 활발한 연구활동을 펼치는 등 국내 선두연구그룹을 이끄는 수장이지만 말 한 마디 한 마디 신중함이 묻어났다.

 

그런 그가 최근 국내 뿐 아니라 세계에서도 주목받는 '세계 상위 1% 연구자'로 선정됐다. 톰슨로이터가 2004년부터 2014년까지 발표된 총 21개 분야 논문을 분석한 가운데 전 세계에서 '논문의 피인용 횟수가 많은 연구자' 3200여 명 중 한 명으로 선정된 것이다.

 

특히 권 소장은 KIST 김광명 박사와 함께 국내 연구자 중 출연연에서 유일하게 3년 연속 선정되는 쾌거를 이뤘다. 톰슨로이터는 웹오브 사이언스 데이터베이스를 활용해 매년 전 세계연구자들이 발표한 논문들의 피인용 횟수를 전 학문분야에 걸쳐 조사한다. 매년 세계 수준의 연구력을 인정받는 상위 1%이내 속한 연구자들이 명단을 올리는 만큼 '노벨상에 근접한 연구자들'이라는 평을 받는다.

 

이같은 소식에 권 소장은 "테라그노시스를 남들보다 조금 일찍 연구해서 학회에서 알리고 연구했던 덕분"이라 담담하게 말했다. 오히려 그는 동료들과 의견을 나누며 더 좋은 아이디어를 찾아 연구해 나갈 것을 더 강조했다.



테라그노시스 연구 '뭘 해야할까' 고민으로부터​


'인류가 건강한 삶을 더 오래 유지하는 길을 찾고 있습니다.'

 

의공학연구소의 미션은 인류가 건강한 삶을 더 오래 유지할 수 있는 길을 찾는 것이다. 연구소에 소속된 ▲바이오닉스연구단 ▲생체재료연구단 ▲테라그노시스연구단은 노인과 장애인의 삶의 질 향상을 위해 인지·운동 재활기술을 개발하고 인체의 조직과 장기를 대체할 수 있는 장치와 기능소재, 미래 개인 맞춤의학 구현을 위한 질병 진단과 치료를 함께 수행하는 첨단 의료기술을 연구하고 있다.

 

권 소장이 연구하는 '테라그노시스'란 질병을 조기 진단하고 치료를 동시에 수행하는 진단·치료기술이다. 환자가 약을 복용했을 때 어떠한 변화가 있는지, 치료가 잘 진행되고 있는지 등을 육안으로 확인할 수 있어 암과 류마티스 등 질병의 유무를 진단하고 맞춤형 치료가 가능하다.

 

권 소장이 테라그노시스 연구를 시작한 것은 2003년으로 거슬러 올라간다. 그는 빠르게 늘어나고 분열하는 암세포를 죽이기 위한 항암제가 일부 정상세포까지 빠르게 증식시켜 부작용을 초래하는 것을 해결하기 위해 원하는 세포만 선택적으로 치료할 수 있는 방법을 고민하다 분자영상을 접하게 됐다. 분자영상은 치료가 아닌 생물학적 과정을 생체 내에서 영상화하여 그 특성을 규명하고 정량화하는 분야를 말한다.


당시 KIST 의과학연구센터도 새로운 미래 먹을거리를 위한 내부회의가 계속 진행됐었다. 연구자들은 최종 논의 끝에 분자영상을 연구하기로 결정, 권익찬 소장이 연구를 주도하는 역할을 맡게 됐다.

 

2006년 권 소장은 분자영상 첫 페이퍼를 도출했다. 미국보다 10년 늦은 시작, 첫 페이퍼는 기쁜 성과였지만 그는 "하버드대학, 스텐포드대학도 관련연구를 하고 있는데 우린 뭘 해야 할까가 고민이었다"고 말했다.

 

고민 끝에 치료와 분자영상을 합치는 새로운 개념을 시작했다. 두 가지를 융합해 선도하는 세계적 그룹은 없었다.

 

그는 "우리 몸의 어느 부위에 질병이 있다는 것을 동영상으로 확인할 수 있다는 것은 정확하게 원하는 부위를 치료할 수 있다는 것과 같다"며 "엑스레이라면 암이 어느 부위에 얼만한 크기로 위치해 있다는 것 밖에 모르지만 테라그노시스는 치료과정을 육안으로 확인 가능하기 때문에 A와 B 치료제 중 어떤 약이 환자에게 더 효과가 있는지, 암이 얼마나 줄었는지를 실시간으로 확인할 수 있다"고 설명했다.


"선택적 약물 활성화로 맞춤형 의료 구현할 것"

 

"좋은 연구성과는 운도 필요하거든요. 아무리 좋은 연구결과라도 때가 맞지 않으면 사장될 때가 많습니다. 테라그노시스연구를 처음 했다고 해서 계속 선도하라는 보장도 없다고 생각합니다. 사람들과 이야기하고 논의하다보면 좋은 아이디어들이 많이 나오는 만큼 이를 바탕으로 꾸준히 연구하겠습니다."

 

그는 연구를 통해 지난해 기존 항암제를 특정 단백질과 합성해 독성을 줄인 항암물질을 개발했다. 김상윤 울산의대 서울아산병원 교수팀과 공동 연구한 것으로 개발한 물질을 체내에 주사하고 약한 방사선을 쪼이면 체내의 다른 세포를 파괴하지 않고 암세포만 파괴해 죽이는 것이 가능하다.

 

항암제의 효과가 암세포에서 집중적으로 나타나기 때문에 기존의 항암제가 가지고 있던 부작용을 현저히 낮춘 항암치료가 가능할 것으로 기대되는 기술로 그는 상용화를 위한 연구를 꾸준히 진행 중이다.

 

앞으로도 권 소장은 관련연구를 꾸준히 진행 할 계획이다. 그는 "환자의 유전적 정보를 분석해 적합한 약을 골라 치료하는 연구와는 달리 약물 자체가 암의 활동성을 보고 선택적으로 활성화되는 항암제를 개발할 것이다. 이를 통한 맞춤형의료를 구현하고자 한다"고 말했다.

 

과거에는 분자영상과 나노의학분야로 나눠져 있었다면 최근에는 분야의 경계 없이 많은 연구자들이 진단과 치료 연구를 함께 진행하고 있다. 연구소에서 진행하는 많은 연구 중 가장 가능성 있는 연구가 무엇이냐고 묻자 그는 "모든 연구에 가능성을 두고 있다"고 답했다. 지금 하고 있는 연구가 언제 터질지 모르는 '폭탄'인것처럼.



권 소장은 "분야를 선도하는 연구를 하는 것은 쉽지 않을 뿐더러 계획대로 안될 때도 있지만 사람들과 이야기를 하다보면 정말 좋은 아이디어와 이야기가 나온다"며 "괜찮은 폭탄은 잘 가지고 있다가 후배들에게 공유하며 연구계획을 세운다. 가능성이 있느냐 없느냐가 아닌 모든 가능성을 둔다. 새로운 아이디어가 있다면 도전해 보는 등 꾸준히 연구에 매진 할 것"이라고 말했다.





Posted by KIST PR

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