비정상적으로 증가된 단백질 당화와 학습능력 저하의 상관관계 규명
노화에 따른 당화 증가와 인지기능 저하 사이의 새로운 연결고리 제시

 

단백질에 일어나는 당화(오글루넥 糖化, O-GlcNAc glycosylation)*는 단백질의 기능을 조절하여 세포의 영양상태를 반영하는 신호전달체계로써, 세포의 영양상태 불균형에 따른 부적절한 당화는 현대인의 만성질환을 유발하는 원인으로 알려져 있다. 최근 국내 연구진이 단백질에 일어나는 오글루넥 당화가 비정상적으로 증가될 때, 신경 세포간의 결합세기의 유동성이 떨어지고 인지기능이 저하되는 것을 밝혔다.
*오글루넥 당화(O-GlcNAc glycosylation): 단백질에 포도당 유도체인 ‘아세틸글루코사민’이 결합하는 것

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 뇌과학연구소 임혜원 박사는 울산과학기술원(UNIST, 총장 정무영) 서판길 교수와의 공동연구를 통해 유전자 변형을 통해 오글루넥 당화를 인위적으로 증가시킨 실험 쥐의 경우 새로운 정보를 학습하는데 더 오랜 시간이 소요되며, 학습한 정보의 정확성도 떨어진다는 사실을 규명했다.

<그림 1> 뇌단백질의 오글루넥 당화가 비정상적으로 증가된 유전자변형 쥐 모델에서 인지기능이 저하됨을 확인

 

본 공동 연구진은 실험을 통해 일반적으로 새로운 정보를 습득할 시에 두뇌의 해마 부위에 위치한 신경세포간의 연결세기가 변화하는 과정이 필수로 일어나야 하지만, 당화가 증가된 유전자 변형 쥐에서는 외부에서 학습을 유발하는 자극이 주어졌을 때도 신경세포 간 연결의 세기가 유동적으로 변하지 않음을 증명했다.

<그림 2> 본 연구에서 사용된 다양한 행동실험에서 정상쥐 대비 Oga+/-쥐의 인지기능이 현저히 저하됨

오글루넥 당화는 포도당의 유도체가 단백질에 결합하여 일어나는 변화로써, 체내의 포도당 농도에 따라 민감하게 반응한다는 사실이 알려져 있으며 유전자의 발현이나 세포가 성장하여 분열하고 다시 성장하여 증식하는 세포주기 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 학계에 보고된 바 있다. 본 연구는 오글루넥 당화와 학습능력 사이의 상관관계를 관찰하여 세포의 영양상태가 뇌 인지기능에도 영향을 줄 수 있음을 밝혔다는 점에서 큰 의미가 있다. 

이번 연구 결과를 통해 KIST 임혜원 박사는 “치매와 같은 퇴행성 뇌질환뿐만 아니라, 노화 및 당뇨에서 흔히 발생하는 비정상적인 단백질 당화와 인지기능 저하 사이의 상관관계에 대해 추가 연구를 통해 더욱 면밀히 관찰할 필요가 있다” 고 말했다.

 

이번 연구는 미래창조과학부(장관 최양희) 바이오의료기술, 뇌과학원천기술개발사업 및 KIST 기관고유사업 지원으로 수행되었으며, 연구 결과는 ‘Scientific Reports’ 에 4월 3일(월)자 온라인 판에 게재되었다.

 

* (논문명) Memory and synaptic plasticity are impaired by dysregulated hippocampal O-GlcNAcylation
        - (공동 1저자) 양용렬(UNIST), 송승주(KIST)
        - (공동 교신 저자) 임혜원(KIST), 서판길(UNIST)

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KIST 뇌과학연구소 외국인 유치과학자, 장소 세포의 공간적, 감각적 기능 규명
트레드밀 활용 쥐 실험을 통해 물체에 대한 장소세포의 활동 기록·관찰

 

뇌의 해마(hippocampus)는 우리가 경험하는 사건을 기억하는데 필수적인 뇌 영역이다. 해마에 있는 각 세포가 우리가 있는 특정위치를 암호화하기 때문에, ‘장소 세포’(place cell)라고 일컫는다. 최근 국내 연구진이 내 몸 안의 GPS, 장소 세포에 대한 매커니즘을 규명했다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 뇌과학연구소 세바스쳔 로열 박사(Sebastien Royer)는 KU-KIST 학연프로그램을 통해 고려대학교(총장 염재호) 심리학과 최준식 교수팀과 공동으로 공간과 사건/상황을 인지하고 기억하는 장소 세포의 기작(매커니즘)을 규명했다고 밝혔다.  해마라는 뇌의 부위에서 발견된 장소 세포는 장소를 인지하고 자기좌표를 파악하여 길 찾기에 도움을 주는 신경세포로 동물과 인간이 어떤 특정한 위치에 있는 경우만 발화하기 때문에 공간 좌표를 부호화한다고 알려진 신경세포이다. 해마의 장소 세포에 관한 연구는 2014년 노벨 생리학상을 수상한 바 있으며, 행동인지신경과학 분야의 첨단 주제로 알려져 있다. 

[그림 1] (위) 인간 뇌와 (아래) 마우스 뇌

본 연구진은 지금까지의 연구들이 모든 장소 세포가 같은 방식으로 공간정보를 기록하고 저장한다는 학설에 반해, 장소 세포는 공간적 정보와 비공간적(감각적) 정보를 집적하는 두 종류로 분명히 구분되며, 이들이 해마상의 해부학적 구조를 따라 상․하층으로 질서정연하게 배열되어 있음을 발견하였다. 본 연구에서는 실험용 쥐가 거칠거나 부드러운 바닥 혹은 튀어나온 돌기 등 다양한 촉각 단서가 부착된 트레드밀을 걷게 하면서 뇌의 신경활동을 기록하였다. 연구진은 실험용 쥐의 해마에 정교한 반도체 기판으로 이루어진 미세전극(실리콘 프로브)을 삽입하여 수십에서 수백 개에 이르는 장소 세포의 활동을 동시에 기록했다.

[그림 2] (좌) 해마의 신경회로, (우) 2가지 종류의 해마 장소세포들이 발화하는 양상

기록된 장소 세포들은 트레드밀 상에서의 위치를 부호화하는 방식에 따라 두 가지 유형으로 나뉘는데, 첫 번째 그룹은 기존의 장소 세포 이론에서 알려진 바와 같이 트레드밀 상의 특정 위치에서 발화하는 양상을 보였다. 두 번째 그룹은 트레드밀 상의 위치와는 상관없이 어느 특정 촉각 단서에 의존적으로 발화하는 양상을 보였다. 예를 들어 튀어나온 돌기 형상의 촉각 단서를 중심으로 발화하는 두 번째 그룹의 장소 세포의 경우, 그 촉각 단서를 제거하자마자 발화가 사라졌고 반대로, 트레드밀의 다른 위치에 똑같은 촉각 단서를 부착하기만 하면 즉시 유사한 발화 양상이 나타났다. 이러한 두 가지 유형으로 구분되는 장소 세포들의 발화 방식은 다양한 실험 조건에서 안정적으로 관찰되었다.
-장소 세포 1그룹 : 공간적 위치 좌표를 인식하는 CM(context-modulated) 세포
-장소 세포 2그룹 : 주요 지형지물을 감각적으로 인식하는 LV(Landmark vector)세포 
 

[그림 3] (좌) 촉각단서에 의존적인 장소세포가 단서가 제거되자 즉시 발화양상을 변화시키는 모양
(우) 반대로 촉각단서가 더해지자마자 새로운 발화양상이 출현하는 모양
          

본 연구진은 세계 최초로 두 종류의 장소 세포들이 해마의 같은 영역에서 서로 다른 층(layers)을 따라 배열되어 있다는 것을 발견했다. 지금까지의 장소 세포 관련 연구들은 해마의 영역에 따른 수평적 분포에 집중하였으나, 본 연구진은 같은 영역에서 깊이에 따른 수직적 분포를 기능적으로 구분했다. KIST 세바스쳔 로열 박사는 “동물과 인간에서 기억의 핵심을 담당하는 해마가 장소와 관련된 추상적 정보를 어떻게 부호화하는지를 이해하는 데 한발 다가섰으며, 이러한 결과는 기억상실증이나 치매와 같은 기억 관련 질환들에서 망가진 신경회로를 대체할 수 있는 획기적인 방식을 발견하는 단서를 제공하고 새로운 인공지능 알고리즘을 제공하는 등 다양한 영역에 응용이 가능할 것”이라고 밝혔다.

 

본 연구는 휴먼프런티어 사이언스 프로그램, 미래창조과학부(장관 최양희)의 뇌 원천 연구사업 및 KIST 기관고유사업의 지원으로 이루어졌으며, 연구결과는 저명한 국제학술지인 네이쳐 커뮤니케이션즈 (Nature Communications, (IF : 11.329))에 2월 20일(월)자 온라인 판에 게재되었다.

 

 * (논문명) Place cells are more strongly tied to landmarks in deep than in superficial CA1
      - (제1저자) Tristan Geiller
      - (교신저자) Sebastien Royer

 

 

 

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KIST 뇌과학연구소, 뇌 신경망 재구성을 위한 3차원 플랫폼 개발
3차원 체외 환경에서 뇌 안에 있는 해마 신경 회로망의 구조 및 기능을 구현

 

최근 국내 연구진이 많은 신경 회로망들이 복잡하게 연결된 뇌 조직을 실제 세포 배양에 쓰이는 생체재료(3차원 체외환경) 내에서 구현하는 기술을 개발했다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 뇌과학연구소 최낙원 박사, 허은미 박사 팀으로 구성된 공동 연구팀은 콜라젠 섬유를 특정 방향으로 정렬할 수 있는 기술을 세계 최초로 개발하여 콜라젠 내에서 신경세포를 3차원 배양할 때 세포 축삭*의 성장 방향을 유도할 수 있도록 하였다.
*축삭 : 신경 세포(뉴런)의 세포체에서 길게 뻗어나온 가지로, 활동 전위를 전달하는 역할을 함. 축색돌기, 축색이라고

본 공동 연구팀은 이 기술을 적용하여 뇌 안에 있는 해마의 CA3, CA1**에서 추출한 신경세포들이 정렬된 콜라젠 섬유를 따라 분화, 성장하면서 시냅스를 형성하는 CA3-CA1 신경 회로망을 재구축하는데 성공하였다. 또한, 이 신경 회로망이 구조적 연결성뿐만 아니라 기능적 연결성도 갖추었음을 실험적으로 증명하였다.
**CA3, CA1 : 대뇌변연계의 양 쪽 측두엽에 존재하는 해마 내 부위이며 학습과 기억을 담당

우리 몸 안의 여러 장기 및 조직은 세포와 세포 이외에 다양한 요소들이 흔히 특정 방향으로 정렬되어 있는데, 이것은 구조적인 속성을 부여하여 생물학적 기능이 작동되도록 하기 위한 것이다. 조직공학 측면에서 보자면, 체외 환경에서 장기 또는 조직을 새롭게 만들어 내고자 할 때 세포의 방향성을 구현하고 조절할 수 있다는 것은 조직의 외형적 구조뿐만 아니라 기능도 모사할 수 있다는 것을 의미한다. 본 연구 성과는 실제 세포 배양에 쓰이는 생체재료(3차원 체외 환경) 내에서 방향성 구현이라는 난제를 해결하고, 특히, 해부학적으로 뚜렷하게 구별되는 많은 신경 회로망들이 서로 복잡하게 연결된 뇌 조직을 체외환경에서 재구축했다는 것에 큰 의미가 있다.

이번 연구 결과를 통해 최낙원 박사는 “정상적인 신경 회로망뿐만 아니라 알츠하이머 병, 파킨슨 병 등 비정상적인 질병 상태의 신경 회로망까지 재구축하는 데 적용될 수 있다.”고 말했다. 또한, 허은미 박사는 “이번 기술을 환자 유래 줄기세포 기술과 융합한다면 다양한 뇌질환/장애와 신경 회로망의 기능 장애와의 연관성을 이해하는데 한 발짝 더 다가갈 수 있을 것”이라고 전망했다.

[그림 2] 투명한 탄성 고분자인 PDMS 기판을 미리 당기거나 (pre-stretch), 눌렀다 (pre-compression) 놓으면서 콜라젠 하이드로젤을 굳히면, PDMS가 변형되었다 복원되는 방향과 직각 (파란색, 위) 또는 평행한 (빨간색, 중간) 방향으로 콜라젠 섬유가 일괄 정렬하게 되고, 이를 따라 정렬된 축삭의 구조가 서로 다른 뇌 부위를 기능적으로 연결하게 됨

KIST 뇌과학연구소 내 바이오마이크로시스템연구단 최낙원 박사와 신경과학연구단 / 치매DTC 융합연구단 허은미 박사 공동 연구팀은 UST(과학기술연합대학원대학교) 전공 교원으로 KIST 스타 포스닥 김소현 박사(현재 SK 바이오팜 재직), 임선경 박사(신경과학연구단/치매DTC융합연구단), 그리고 선임연구원 오수진 박사(신경과학연구단/치매DTC융합연구단/신경교세포연구단)와 함께 UST 학생을 포함하는 국내 연구자들로만 구성된 팀의 공동 연구를 통해 독자적으로 이루어낸 성과이기에 그 의미가 더욱 크다. 또한, Nature Communications 부편집자 Amos Matsiko 박사는 해외 리뷰 학술지인 Nature Reviews Materials에 이번 연구 결과를 Research Highlight(연구 하이라이트)로 2017년 2월 21일경 소개할 예정이다.

 

이번 연구는 미래창조과학부(장관 최양희) 뇌과학원천기술개발사업과 KIST Young Fellow 사업, 미래선도형융합연구단 사업의 지원으로 수행되었으며, 연구 결과는 저명한 국제 학술지인 네이쳐 커뮤니케이션즈 (Nature Communications, (IF : 11.329))에 2월 1일자 온라인 판에 게재되었다.

 

* (논문명) Anisotropically organized three-dimensional culture platform for reconstruction of a hippocampal neural network
        - (공동 1저자) 김소현, 임선경, 오수진
        - (공동 교신 저자) 최낙원, 허은미

 

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[YTN 사이언스] 복잡한 뇌 신경회로, 실험실에서 배양 성공

 

뇌 속 복잡한 신경회로를 실험실에서 구현할 수 있는 기술이 개발됐습니다. 한국과학기술연구원은 콜라겐 섬유를 특정 방향으로 정렬해 신경세포를 3차원으로 배양하는 기술을 세계 최초로 개발했습니다. 연구팀은 뇌의 '해마'에서 추출한 신경세포들을 신경회로의 구조에 맞게 배열한 콜라겐에 심은 결과, 신경세포들이 콜라겐을 따라 성장하면서 실제와 동일한 신경회로가 만들어졌다고 밝혔습니다. 이렇게 배양을 통해 만들어진 신경회로들은 알츠하이머병이나 파킨슨병 등 비정상 상태의 신경회로를 다시 구축하는데 적용할 수 있을 것으로 연구팀은 보고 있습니다.

 

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