독성없이 쉽게 유전자로 암치료하는 siRNA 전달체 개발

 

 - RNA 폴리머 압축기술 개발로 전신주입 안정성 및 생체독성 부작용 해결
 - 암세포내에서 siRNA로 전환할 수 있는 지능성 약물전달체 제조해 암유전자 억제효율 최대화

 

세포가 외부 단백질을 억제해 스스로를 보호하는 작용인 ‘세포 청소’는 생명을 유지시키는데 필수적이다. 세포의 자정능력으로도 알려져있는 세포 청소에는 micro RNA, siRNA(small interfering RNA)와 같은 청소부들이 유전자의 발현을 억제시켜 불필요한 단백질을 없앤다. 국내 연구진이 이러한 siRNA를 활용해 약물을 전달하는 동시에 암세포를 청소할 수 있는 신개념 RNA를 만들었다. 기존 RNA 약물에 쓰였던 독성물질을 사용하지 않아 독성 문제가 없고, 혈관에서 안정적이라 정맥주사로 치료제 투여가 가능해, 힘들고 부작용이 컸던 항암 치료에 활용될 경우 효과가 높을 것으로 보인다. 유전자를 활용한 암치료에 새로운 패러다임을 제시하였다.

 

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권)은 의공학 연구소 안형준 박사 연구팀은  “RNA 중합효소로 합성된 RNA 폴리머를 기반으로 하는 신개념의 siRNA 전달체를 제조하고 이를 암 유전자 치료에 활용하는 기술을 개발했다”고 밝혔다.

 

세포가 스스로 자정작용을 하는 RNAi(RNA interference) 현상을 이용한 유전자 조절기술은 생체 대사 조절에 필요한 단백질 생산을 효과적으로 줄일 수 있는 장점이 있다. 그러나 단백질을 생산하는 표적세포까지 siRNA를 전달하는 기술 개발이 부진해 암과 같은 난치성 질환에 응용하기 어려웠다.

 

또한, 기존 siRNA 약물은 세포수준에서 유전자 발현을 억제해 암 세포의 증식을 막는 효과는 크지만 독성이 높은 합성물질을 사용해 동물모델에서 면역 시스템의 문제를 일으키고 암에만 선택적으로 작용되지 않는 단점이 있었다.

 

연구진은 혈액내의 핵산분해효소에 영향을 받지 않고 정맥주사로 쉽게 siRNA를 안정적으로 전달하기 위해 물과 섞이지 않는 소수성 콜레스테롤 분자를 이용한 RNA 폴리머 압축기술을 개발했다. 또한 건강한 조직은 건드리지 않고, 암조직으로만 약물 전달이 가능한 특정분자 코팅법을 고안하여 RNA 전달체를 제조하였다. 
 

연구진은 DNA-콜레스테롤 및 DNA-폴레이트와의 순차적인 염기쌍을 형성한 물질을 siRNA 표면에 표시하여 siRNA를 제조하였다.

 

 

이렇게 만들어진 신개념 siRNA 전달체는 잠재적 면역독성 문제를 지니는 합성양이온을 사용하지않아 면역독성으로부터 자유롭고 혈액내에 핵산분해효소들의 공격으로부터 안정한 특징을 가지게 된다. 뿐만 아니라, 그 자체가 암 선택적 항암약물 전달체이면서 동시에 항암약물이 작동하는 전단계로서의 물질로서의 항암치료효과를 나타내게 되는 이중적 기능을 가진 siRNA가 된다. 
 

신개념 RNA 압축기술은 RNA 밀도를 10배 이상 높여 실질적으로 생체적용이 가능한 나노사이즈 크기의 나노파티클 제조가 가능하였으며 동시에 고밀도의 siRNA 서열 탑재가 가능하였다. 본 연구팀이 개발한 RNA 폴리머 기반 약물전달체는 암세포에 도달하기 전까지는 전달체 기능을 수행하다가 암세포에 도착한 후에는 세포내의 특정 효소작용을 이용해 siRNA 약물로 전환된다.

 

개발한 약물은 화학적 합성법이 아니라 RNA 중합효소로 합성된다는 점에서 기존 약물 보다 수백 배 이상의 저렴한 비용으로 생산이 가능하고 이는 향후 유전자 치료제로서의 적용가능성을 높일 것으로 예상된다.

본 연구를 수행한 KIST 테라그노시스 연구단의 안형준 박사(교신저자)와 장미희 박사(제1저자)는 “개발한 기술은 생체내 약물을 전신주입 했을 때 발생하는 기존 문제점들을 해결하여 유전자 치료제의 효과가 암세포에서 집중적으로 나타나기 때문에 효과적이다”며 “암의 성장, 전이 및 약물 내성과 관련해 유전자를 활용한 치료제 개발 가능성을 높여 주었다.”고 연구의 의의를 밝혔다.
 

본 연구는 미래창조과학부 GiRC 시범사업, 보건복지부 암정복추진연구개발사업 및 KIST 미래원천 의공학기술개발사업의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 Nature Communications에 8월 6일(목)일자 온라인판에 게재되었다.
    

* (논문명) Design of a platform technology for systemic delivery of siRNA to tumours using rolling circle transcription
      - (제1저자) 한국과학기술연구원 장미희 박사
      - (교신저자) 한국과학기술연구원 안형준 박사