테라그노시스연구단 김인산 박사

2015년 의학잡지인 뉴잉글랜드의학지에 충격적인 사실이 보고됐다. 41세 컬럼비아 남성이 너무나 쇠약해져 병원을 찾았다. 면역력이 극도로 떨어진 에이즈 환자인 그는 온몸에 암 덩어리가 퍼져 있었고, 조직검사상 암 진단이 확정됐지만 이 암은 이제껏 보지 못한 이상한 조직 소견을 보였다. 남성의 몸에서 자라고 있는 암세포는 사람의 것이 아니라 자기 몸에 기생하고 있는 촌충의 암세포였던 것이다.


"암도 전염이 될 수 있나요?" 물론 우리는 암세포는 전염이 되지 않는다는 것을 잘 알고 있다. 2016년 2월 22일 뉴욕타임스는 재미있는 기사를 내보냈다. 지구상에는 전염이 되는 암이 3종이 있다고 했다. 동물에서 관찰됐다는 것이다. 개, 타스메니안 데빌 그리고 조개에서 암이 한 개체에서 다른 개체로 전염이 된다는 것이다.

 

이상의 특별한 사례들에서 살펴봤듯이 암의 성장에는 면역시스템이 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다. 면역은 모든 생명체가 자신을 방어하기 위해 갖춘 고도의 복잡한 시스템이다. 즉 외부의 침입자와 내부의 반역자들 공격에서 자신을 지켜 살아남기 위해 개발된 아주 오래되고 정밀한 시스템이다. 우리 인간의 면역체계 기원은 약 5억년 전부터 시작됐다고 할 수 있다. 이런 점을 고려해 볼 때 우리가 암을 상대할 때 `우리 면역시스템을 가동시키는 것보다 더 좋은 방법이 있을까`라는 질문을 던져볼 수 있다.

 

암세포는 친구일까, 아니면 적일까. 암세포는 우리 세포에서 유래한다는 사실은 누구나 인지하고 있다. 이런 관점에서 보면 암세포는 분명 친구다. 따라서 우리 면역시스템은 형제의 세포에는 면역 관용을 적용하여 적으로 인식하지 않으려는 경향이 있다. 아무리 강력한 면역시스템을 갖추고 있어도 암세포를 적으로 인식하지 못하면 항암전략으로는 무용지물이다. 하지만 여기에 아이러니가 있다. 암은 유전자 변이를 동반하는 질환이라는 것임을 우리는 잘 알고 있다. 암유전자 또는 암 억제 유전자 변이는 정상세포가 암세포가 되는 데 결정적인 역할을 한다. 하지만 면역치료 관점에서 보면 해로운 유전자 변이가 있어야 면역반응이 더 잘 일어나기 때문에 유전자 변이는 비록 암을 생기게 하는 불행한 일을 만들기도 하지만 한편으로는 면역치료가 잘되게 하는 좋은 역할을 하게 되는 것이다.

 

그럼 돌연변이가 생기면 왜 면역반응을 잘 일으키는 것인가. 유전자 돌연변이가 생기면 그 유전자 정보에 의해 만들어지는 단백질을 구성하는 아미노산의 변화를 초래하고 이는 당연히 정상 단백질과 구조 및 기능 차이를 나타내게 된다. 면역은 나와 나 아닌 것을 인식하는 것이라고 설명했다. 즉 자신의 단백질과 비록 약간의 차이가 나는 것이라도 예민하게 인식할 수 있다. 따라서 돌연변이가 많이 일어나 차이가 나는 단백질이 많이 만들어지면 우리 면역시스템은 그 차이를 보이는 세포를 선택적으로 인식할 수 있을 뿐 아니라 제거할 수 있게 되는 것이다.

 

버락 오바마 전 미국 대통령이 다시금 암과의 전쟁을 선포한 연유에는 이 면역체계를 이용한 항암전략이 성과를 보이기 시작했기 때문이다. 그러나 놀라운 성과에도 불구하고 항암 면역치료는 일부 암에서만 효과가 있고 그것도 약 30% 미만의 환자에서만 효과가 있다. 여전히 많은 암 환자들이 치료 사각지대에 놓여 있다. 희망의 빛은 보았지만 그 빛은 아직 너무 약하다.

 

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테라그노시스연구단 김인산 박사

버락 오바마 전 미국 대통령은 2016년 국정연설에서 다시 한번 암과의 전쟁을 선포했다. 뇌종양으로 47세의 젊은 아들을 가슴에 묻은 당시 부통령인 조지프 바이든을 총책임자로 임명하는 감동적인 장면도 연출했다. 1971년 리처드 닉슨 전 대통령이 메리 라스크가 이끄는 암연구 그룹들의 요청을 받아들여 암과의 전쟁을 선포하는 법령에 서명한 이후 미국을 중심으로 인류는 놀라운 암치료 기술들을 개발하는 데 성공했다. 하지만 불행히도 우리는 암에 걸려 고통받는 사람들을 주변에서 점점 더 많이 보게 된다.


3명 중 1명을 넘어 2명 중 1명이 암에 걸리게 되었으니 이제 암은 남의 일이 아니라 곧 나의 일이 된 것이다. 우리는 자신이나 가까운 사람이 암에 걸리면 무척 놀라게 된다. 하지만 냉정하게 따져 보면 그리 놀랄 일이 못 된다. 한 개의 정자와 난자가 엄마의 자궁에서 수정해 하나의 세포가 된 다음 이분열하여 10개월이 지나면 수십조 개의 세포로 구성된 한 인간이 태어난다. 한 개의 세포가 짧은 기간에 이렇게나 많은 세포로 증식한다니 세포의 왕성한 증식력이 놀랍다. 이는 암세포의 특성이기도 하다.

 

이렇듯 왕성한 증식력의 잠재력을 지닌 세포 수십조 개가 서로 사이 좋게 얌전하게 그리고 조화롭게 살고 있다는 것은 경이로운 현상이 아닐 수 없다. 다시 말해 수십조 개의 세포가 암세포가 되지 않고 얌전하게 살고 있다는 사실을 생각해 보면 우리는 암이 생기는 것에 놀랄 것이 아니라 암이 생기지 않는 것에 놀라야 하는 것이다. 이제 100세 시대를 맞이하여 우리는 자신의 인생에 있어 암은 죽음과 같이 피할 수 없는 자연 현상이라는 불편한 진실을 받아들여야 한다. 하지만 암이 주는 고통과 공포가 너무 크다.

 

우리는 고혈압이나 당뇨병에 걸렸다고 하면 `지금부터 조심 해야겠네` 하고는 그다지 큰 걱정을 하지 않는다. 그저 혈압약이나 당뇨약을 복용하면 되고 당장 죽을 병도 아니니 말이다.

 

그렇다면 이런 질문도 가능할까? 항암 치료는 왜 고혈압 치료처럼 할 수 없을까? 고혈압보다 치료 과정이 조금은 고통스럽더라도 그래도 치료하면 당장 죽지는 않게 치료할 수는 없을까? 고혈압·당뇨병 등과 같은 만성질환 치료제는 우리 몸의 세포를 죽이는 것이 아니라 기능을 조절하는 것이다. 이와 반면에 암치료는 암세포를 죽여야 하는 것이 목적이다. 지금까지의 항암치료제는 환자가 견딜 수 있을 최대 용량을 투여하는 것이다. 그렇다 보니 정상세포마저 죽이게 되는 부작용이 필연적으로 발생해 환자들은 많은 고통을 호소하게 된다. 이렇게 고통스러운 치료에도 불구하고 암세포는 살아남는다. 암치료가 어려운 이유는 생존과 번식을 하고자 하는 생명체의 본질에 있다고 할 수 있다.

 

암세포 하나를 하나의 생명 개체로 바라보면 이해가 쉽다. 마치 미생물처럼 암세포도 끊임없이 분열하고 자신의 환경이 변화하면 돌연변이를 통해 그곳에 적응해 살아남기 위한 필사적인 노력을 한다. 항생제 개발과 여기에 저항하는 균과의 끊임없는 군비경쟁이 벌어지고 있는 것과 같이 항암제 개발과 여기에 맞서 싸우는 암세포와의 영원할 것 같은 전쟁이 벌어지고 있다고 생각하면 된다. 우리가 균을 영원히 정복할 수 없다고 받아들인다면 암 역시 정복의 대상이 아니라 공존의 대상으로 생각해야 하는 패러다임의 변화를 가져야 하는 것 아닐까.

 

우리는 또 하나의 불편한 사실을 받아들여야 한다.

 

 한번 암에 걸려 완치된 사람은 암에 한 번도 걸리지 않은 사람보다 다시 암에 걸릴 확률이 두세 배나 높다. 이는 암 완치 기술이 개발되면 될수록 사람이 오래 살게 되고 이는 다시 암에 걸릴 확률이 높은 사람들의 수가 증가한다. 결국 암치료 기술을 개발하면 할수록 암환자는 줄어들기보다 오히려 늘어날 것이라는 논리적 모순을 낳게 된다. 우리 몸의 모든 세포가 암세포가 될 수 있는 내재적 잠재력을 가지고 있음을 고려해 볼 때 우리는 살아 있는 한 자신을 살아 있게 하는 정상세포뿐 아니라 비뚤어진 세포와도 타협할 수밖에 없다는 운명적 사실을 인식해야 할 것이다.

 

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 - 단백질 ‘GRP78’*이 암 세포표면으로 이동하는 특이적 행동 규명
 - 암 세포표면의 ‘GRP78’ 표적 시, 동시에 뇌종양의 전이억제와 치료가능

     *단백질 ‘GRP78’ (포도당조절단백질(Glucose Regulated Protein 78 kDa)  : 분자량 78,000 포도당제어성 단백질

 

표적 항암치료제 ‘글리벡’은 정상세포에는 없고 암세포에만 있는 특이 유전자 변이를 찾아내고 암의 전이를 억제하는 "마법의 탄환(Magic Cancer Bullet)"이다. 하지만, 암세포가 새로운 유전자 변이를 만들 경우 내성이 생기고 표적항암제는 결국 무력화 되는 치명적인 단점이 있었다. 최근 KIST 연구진이 기존 표적항암제의 단점을 극복할 수 있는 획기적인 항암 치료전략을 개발했다. 한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 치매DTC융합연구단 김영수 박사팀은 뇌종양 발생 시, 평상시 세포 내부에만 존재하던 단백질 ‘GRP78’이 암세포표면으로 이동하여 과발현되며, 암의 전이를 조절하는 것을 세계 최초로 규명하였다. 연구진은 단백질 ‘GRP78’을 억제할 경우 뇌종양의 치료가 가능하다는 연구결과를 발표했다. 김영수 박사는 기존에 ‘혈액기반 치매진단시스템 개발’ 및 치매에 대한 괄목할만한 성과로 세간의 주목을 받았던 치매 전문가다. 김 박사는 치매 연구를 하는 동시에, 자율성을 보장, 색다르고 도전적인 연구를 위해 수행되는 KIST 기관고유사업 ‘KIST Young Fellowship’ 프로그램에 참여했다. 단순한 호기심에 의해 시작한 연구가 새로운 분야를 발굴하여 이와 같은 성과를 내었다. 
 

[그림2 뇌종양에서의 GRP78 과발현]

 

연구팀은 임상 데이터 분석과 생쥐모델 연구를 통해 정상 뇌조직에 비하여 뇌종양 부위에서 단백질 ‘GRP78(Glucose Regulated Protein 78 kDa)’이 특이하게 과발현 되어있다는 점에 주목했다. 다양한 뇌종양 세포막을 분석한 결과, 신규 단백질의 접힘(Folding, 고유의 2차구조의 배치순서로 중첩을 통한 고차구조 형성)을 조절하는 열충격단백질(Heat Shock Protein, 열충격에 의해 합성이 유도되는 단백질)의 일종인 ‘GRP78’은 정상세포 내부에만 존재한다고 알려져 있었으나, 특이하게 뇌종양 암세포의 표면으로 이동하여 비이상적으로 발현된다. 연구진은 단백질 ‘GRP78’이 단순히 암세포를 정상세포로부터 구분하는 표지인자 역할 뿐만이 아니라, ‘GRP78’을 항체로 표적하여 억제 할 경우 암의 치료가 가능하다는 것을 밝혀냈다. 가장 흥미로운 점은, ‘GRP78’은 변이가 없다는 점이다. 암 특이성이 유전자 변이가 아닌 암세포막 발현 여부이기 때문에 유전자 변이에 의한 내성 문제를 피해갈 수 있다.

 

[사진3] 뇌종양 세포 표면에 발현된 GRP78

 

김영수 박사는 이번 연구를 통해 “단백질 ‘GRP78’은 전이가 되는 암의 표지인자이자 치료인자이다. 즉, 뇌종양의 전이억제와 치료가 동시에 가능하다. 특히 변이가 없기 때문에 내성이 없는 항암제의 개발을 전망하고 있다. 또한, 뇌종양은 대표적인 전이 암으로, 다른 종류의 전이 암도 ‘GRP78’ 표적항암전략으로 치료 가능할 것으로 예측하고 있다”고 말했다.

 

본 연구 결과는 세계적인 우수 과학 저널인 ‘Scientific Reports’에 10월 7일(금) 온라인 게재되었다.
 * (논문명) ‘Cell surface GRP78 as a biomarker and target for suppressing glioma cells’
      - (제 1저자) 한국과학기술연구원 강보람 학연생(UST)
      - (교신저자) 한국과학기술연구원 김영수 박사

 

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  1. 해야 2017.01.19 21:44 신고  댓글주소  수정/삭제  댓글쓰기

    뇌종양
    극복하는 날도 얼마남지않았네요
    고생하셨습니다



[인터뷰]권익찬 의공학연구소장, 3년 연속 세계 상위 1% 연구자 선정

남들 안가는 길 고민 ‘테라그노시스’ 연구 시작

“암치료, 선택적 약물 활성화로 맞춤형 의료 구현”


"분야를 선도하는 연구를 하는 것은 쉽지 않습니다. 계획대로 안 될 때도 많지요. 하지만 연구자들의 만남, 그리고 열띤 토론 속에서 새로운 아이디어가 계속 나오니 안 되란 법은 없다고 봅니다. 앞으로도 좋은 아이디어들을 발굴하고 연구자들과 공유하며 연구할 것입니다. 그러다 보면 남들보다 조금 더 트렌드를 먼저 읽을 수 있지 않을까요."

 

지난 10월 중순, KIST(한국과학기술연구원)에서 만난 권익찬 의공학연구소장은 인터뷰 내내 겸손함을 느끼게 했다. 2006년 '테라그노시스(Therapy(치료)+Diagnosis(진단))'개념을 처음 정립 후 본격적인 연구를 시작한 그는 2009년 테라그노시스연구단을 발족시켜 활발한 연구활동을 펼치는 등 국내 선두연구그룹을 이끄는 수장이지만 말 한 마디 한 마디 신중함이 묻어났다.

 

그런 그가 최근 국내 뿐 아니라 세계에서도 주목받는 '세계 상위 1% 연구자'로 선정됐다. 톰슨로이터가 2004년부터 2014년까지 발표된 총 21개 분야 논문을 분석한 가운데 전 세계에서 '논문의 피인용 횟수가 많은 연구자' 3200여 명 중 한 명으로 선정된 것이다.

 

특히 권 소장은 KIST 김광명 박사와 함께 국내 연구자 중 출연연에서 유일하게 3년 연속 선정되는 쾌거를 이뤘다. 톰슨로이터는 웹오브 사이언스 데이터베이스를 활용해 매년 전 세계연구자들이 발표한 논문들의 피인용 횟수를 전 학문분야에 걸쳐 조사한다. 매년 세계 수준의 연구력을 인정받는 상위 1%이내 속한 연구자들이 명단을 올리는 만큼 '노벨상에 근접한 연구자들'이라는 평을 받는다.

 

이같은 소식에 권 소장은 "테라그노시스를 남들보다 조금 일찍 연구해서 학회에서 알리고 연구했던 덕분"이라 담담하게 말했다. 오히려 그는 동료들과 의견을 나누며 더 좋은 아이디어를 찾아 연구해 나갈 것을 더 강조했다.



테라그노시스 연구 '뭘 해야할까' 고민으로부터​


'인류가 건강한 삶을 더 오래 유지하는 길을 찾고 있습니다.'

 

의공학연구소의 미션은 인류가 건강한 삶을 더 오래 유지할 수 있는 길을 찾는 것이다. 연구소에 소속된 ▲바이오닉스연구단 ▲생체재료연구단 ▲테라그노시스연구단은 노인과 장애인의 삶의 질 향상을 위해 인지·운동 재활기술을 개발하고 인체의 조직과 장기를 대체할 수 있는 장치와 기능소재, 미래 개인 맞춤의학 구현을 위한 질병 진단과 치료를 함께 수행하는 첨단 의료기술을 연구하고 있다.

 

권 소장이 연구하는 '테라그노시스'란 질병을 조기 진단하고 치료를 동시에 수행하는 진단·치료기술이다. 환자가 약을 복용했을 때 어떠한 변화가 있는지, 치료가 잘 진행되고 있는지 등을 육안으로 확인할 수 있어 암과 류마티스 등 질병의 유무를 진단하고 맞춤형 치료가 가능하다.

 

권 소장이 테라그노시스 연구를 시작한 것은 2003년으로 거슬러 올라간다. 그는 빠르게 늘어나고 분열하는 암세포를 죽이기 위한 항암제가 일부 정상세포까지 빠르게 증식시켜 부작용을 초래하는 것을 해결하기 위해 원하는 세포만 선택적으로 치료할 수 있는 방법을 고민하다 분자영상을 접하게 됐다. 분자영상은 치료가 아닌 생물학적 과정을 생체 내에서 영상화하여 그 특성을 규명하고 정량화하는 분야를 말한다.


당시 KIST 의과학연구센터도 새로운 미래 먹을거리를 위한 내부회의가 계속 진행됐었다. 연구자들은 최종 논의 끝에 분자영상을 연구하기로 결정, 권익찬 소장이 연구를 주도하는 역할을 맡게 됐다.

 

2006년 권 소장은 분자영상 첫 페이퍼를 도출했다. 미국보다 10년 늦은 시작, 첫 페이퍼는 기쁜 성과였지만 그는 "하버드대학, 스텐포드대학도 관련연구를 하고 있는데 우린 뭘 해야 할까가 고민이었다"고 말했다.

 

고민 끝에 치료와 분자영상을 합치는 새로운 개념을 시작했다. 두 가지를 융합해 선도하는 세계적 그룹은 없었다.

 

그는 "우리 몸의 어느 부위에 질병이 있다는 것을 동영상으로 확인할 수 있다는 것은 정확하게 원하는 부위를 치료할 수 있다는 것과 같다"며 "엑스레이라면 암이 어느 부위에 얼만한 크기로 위치해 있다는 것 밖에 모르지만 테라그노시스는 치료과정을 육안으로 확인 가능하기 때문에 A와 B 치료제 중 어떤 약이 환자에게 더 효과가 있는지, 암이 얼마나 줄었는지를 실시간으로 확인할 수 있다"고 설명했다.


"선택적 약물 활성화로 맞춤형 의료 구현할 것"

 

"좋은 연구성과는 운도 필요하거든요. 아무리 좋은 연구결과라도 때가 맞지 않으면 사장될 때가 많습니다. 테라그노시스연구를 처음 했다고 해서 계속 선도하라는 보장도 없다고 생각합니다. 사람들과 이야기하고 논의하다보면 좋은 아이디어들이 많이 나오는 만큼 이를 바탕으로 꾸준히 연구하겠습니다."

 

그는 연구를 통해 지난해 기존 항암제를 특정 단백질과 합성해 독성을 줄인 항암물질을 개발했다. 김상윤 울산의대 서울아산병원 교수팀과 공동 연구한 것으로 개발한 물질을 체내에 주사하고 약한 방사선을 쪼이면 체내의 다른 세포를 파괴하지 않고 암세포만 파괴해 죽이는 것이 가능하다.

 

항암제의 효과가 암세포에서 집중적으로 나타나기 때문에 기존의 항암제가 가지고 있던 부작용을 현저히 낮춘 항암치료가 가능할 것으로 기대되는 기술로 그는 상용화를 위한 연구를 꾸준히 진행 중이다.

 

앞으로도 권 소장은 관련연구를 꾸준히 진행 할 계획이다. 그는 "환자의 유전적 정보를 분석해 적합한 약을 골라 치료하는 연구와는 달리 약물 자체가 암의 활동성을 보고 선택적으로 활성화되는 항암제를 개발할 것이다. 이를 통한 맞춤형의료를 구현하고자 한다"고 말했다.

 

과거에는 분자영상과 나노의학분야로 나눠져 있었다면 최근에는 분야의 경계 없이 많은 연구자들이 진단과 치료 연구를 함께 진행하고 있다. 연구소에서 진행하는 많은 연구 중 가장 가능성 있는 연구가 무엇이냐고 묻자 그는 "모든 연구에 가능성을 두고 있다"고 답했다. 지금 하고 있는 연구가 언제 터질지 모르는 '폭탄'인것처럼.



권 소장은 "분야를 선도하는 연구를 하는 것은 쉽지 않을 뿐더러 계획대로 안될 때도 있지만 사람들과 이야기를 하다보면 정말 좋은 아이디어와 이야기가 나온다"며 "괜찮은 폭탄은 잘 가지고 있다가 후배들에게 공유하며 연구계획을 세운다. 가능성이 있느냐 없느냐가 아닌 모든 가능성을 둔다. 새로운 아이디어가 있다면 도전해 보는 등 꾸준히 연구에 매진 할 것"이라고 말했다.





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