암세포 장벽 분해하는 나노물질로

암 치료의 새로운 장(場) 연다. 

암세포 장벽 분해하는 효소 발현하는 나노물질인 재조합 ‘엑소좀’ 개발

종양 미세환경 리모델링(세포외 기질 분해), 암 치료제 분야 연구에 활용

 

엑소좀*(Exosome)은 세포가 분비하는 세포간 신호전달물질로서 최근 세포 재생 및 치료, 진단 연구의 핵심과제로 떠오르는 나노물질이다. 최근 국내연구진은 암 세포 주변에 두텁고 치밀하게 발현하여 약물전달 및 면역세포의 접근을 방해하는 세포외 기질(extracellular matrix)** 장벽을 효과적으로 분해하는 엑소좀을 개발하여 암 성장을 억제시킬 수 있는 기술을 개발했다고 밝혔다. 
*엑소좀 : 세포 간 정보교환을 위해 분비하는 나노 사이즈의 막구조를 가진 소포체. 막단백질의 운반체로 유용함.
**세포외 기질(extracellular matrix) : 조직내 또는 세포외의 공간을 채우고 있는 생체고분자의 집합체.

<그림 1> 재조합 인간 히알루로니다아제 (rHuPH20)와 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)의 효소 활성 비교 및 암세포 주변에 과발현된 히알루론산 분해능 비교.

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 테라그노시스연구단 김인산, 양유수 박사 연구팀은 세포외기질 분해 효소인 ‘히알루로니다아제’***(PH20)를 발현하는 엑소좀(Exosome) 개발에 성공했다. 이 ‘효소 엑소좀’은 암 세포 주위의 세포외 기질을 효과적으로 분해하여 약물과 면역세포의 침투를 증가시키고, 종양 동물 모델에서 암 성장을 억제시킬 수 있다.
***히알루로니다아제 : 세포외기질의 주된 성분인 ‘히알루론산’을 분해하는 효소. 본 연구에서 ‘PH20’을 사용.
 

<그림 2> 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20)에 의해 암세포로의 나노입자 및 면역 세포 접근이 증가되었음을 확인.

히알루로니다아제는 세포막 표면에 발현되는 단백질로, 이러한 막단백질은 그 활용 가능성이 높은데도 불구하고 발현 및 정제 조건의 확립이 어렵기 때문에, 막에 결합하는 부분이 절단된 재조합 단백질 상태로 생산된다. 최근 할로자임 테라퓨틱스(Halozyme Therapeutics, Inc.)사에서는 인간에 적용 가능한 ‘재조합 인간 히알루로니다아제(rHuPH20)’을 개발하여 현재 항암 치료를 위한 임상실험을 진행 중에 있다. 그러나 KIST 연구진이 개발한 히알루로니다아제는 엑소좀 막에 결합된 상태이며, 할로자임 테라퓨틱스의 ‘재조합 인간 히알루로니다아제’ 보다 약 3배 정도 효소 활성이 높은 것으로 확인되었다. KIST 연구진이 개발한 ‘효소 엑소좀’은 암세포 성장의 지지기반을 무너뜨려, 암 성장 저해를 유도하였다. 또한 연구진은 효소 엑소좀에 의해 암세포 장벽이 무너지면, 면역세포가 암 조직 내로 침투하는 정도가 향상되며, 항암제(독소루비신)가 암 세포 깊숙이 전달되어 항암 효과를 상승시킬 수 있음을 보였다.

<그림 3> 항암제를 담지한 히알루로니다아제 엑소좀 (Exo-PH20Dox)을 이용한 효과적인 약물 전달

<그림 4> 효소 엑소좀을 이용한 종양 미세환경 리모델링 도식화

KIST 양유수 박사는 “본 연구를 통해 막단백질 치료제로서 엑소좀의 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 개발한 히알루로니다아제를 함유한 엑소좀은 항암(면역) 치료제 및 약물 전달체로 활용이 가능할 것으로 기대한다.”고 밝혔다.
 
본 연구는 과학기술정보통신부(장관 유영민) 중견연구자 지원사업과 보건복지부 암정복추진연구개발사업으로 이루어졌으며, 연구결과는 국제학술지인 ‘Advanced Functional Materials’(IF : 12.124, JCR 분야 상위 4.73%)에 12월 4일(월)자 온라인에 게재되었다.

 

 * (논문명) Exosome as a vehicle for delivery of membrane protein therapeutics, PH20 for enhanced tumor penetration and anti-tumor efficacy
         - (제1저자) 한국과학기술연구원 홍연선 연구원(박사과정)
         - (교신저자) 한국과학기술연구원(KIST) 김인산 박사, 양유수 박사

 

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빛을 잃은 이들의 희망…인공시각 복원 기술

 

시각은 우리가 살아 가면서 느끼는 감각의 90% 이상을 차지한다. “몸이 100냥이면 눈이 90냥”이라는 말도 있다. 눈은 외부의 빛을 뇌가 인식할 수 있는 신호로 치환, 사물을 볼 수 있게 한다. 외부에서 눈으로 들어오는 빛 신호는 조리개 역할을 하는 홍채, 렌즈 역할을 하는 수정체를 지나 망막에 상으로 맺힌다. 빛 신호는 망막의 광수용체에서 전기 신호로 변환돼 망막 양극세포, 망막 신경절세포가 포함된 층을 지난 뒤 시신경을 통해 뇌로 전달된다. 망막의 다층 신경 구조는 시각 기능의 중추다. 한 층만 손상돼도 시각을 잃는다. 건강보험심사평가원에 따르면 국내 녹내장, 당뇨망막병증, 황반변성 등 3대 실명 질환자가 매년 증가세를 보이면서 2013년에 100만명을 넘어섰다.

 

당뇨망막병증과 황반변성은 빛을 인식하는 첫 단계인 광 수용체 손상으로 발생한다. 망막색소상피변성증은 유전병이다. 4000명 가운데 1명에게 발생, 발병 확률이 높다. 나이와 상관없이 유전 인자가 있는 사람은 점차 시력을 잃는다. 황반변성은 65세 이상 노인 20명 가운데 1명꼴로 나타난다. 나이가 들면서 신체 기능 쇠퇴로 광 수용체가 파괴되고, 결국은 시력 상실로 이어진다. 두 질병은 전체 시각 장애 인구의 30%를 차지한다. 국가배상법 시행령에 따르면 양쪽 눈 실명은 노동력 100% 상실로 간주한다. 한쪽 시력을 잃어도 노동력 60%를 상실했다고 본다.매년 4만명 넘는 노동력이 줄고 있는 셈이다. 시각 복원 기술 개발은 개인 삶의 질 문제일 뿐만 아니라 국가노동력 상실의 문제다. 현재 약물이나 수술 등으로 시각 기능을 되살릴 수 있는 치료 방법은 없다. 망막 기능을 대체하는 장치나 시각 복원 인공 기술이 필요하다.

 

최근 손상된 망막을 대체할 수 있는 망막 전기 자극 기술, 광 유전학 기법, 줄기세포 치료 등이 제안되고 있다. 망막 전기 자극 기술은 카메라 또는 광 검출기 등에서 영상을 획득한 후 이를 전기 신호로 바꿔 망막의 살아 있는 세포를 자극하는 방법이다. 최근 미국 세컨드사이트가 개발한 '아르고스Ⅱ' 망막 보철 기술이 식품의약국(FDA) 승인을 받고 상용화됐다. 그러나 자극 해상도가 낮아 명암과 물체의 움직임 정도만 느낄 수 있다. 수술 비용도 비싸 아직 갈 길이 멀다. 광 유전학 기법은 2000년대 중반에 미국 스탠퍼드대 연구진이 제안됐다. 뇌신경과학 분야에 폭넓게 활용되고 있다. 그러나 높은 에너지의 광 자극이 필요하고, 장기간의 시각 복원에 한계가 있다. 줄기세포를 이용한 인공망막의 가능성은 가장 높게 점쳐진다. 주로 광 수용기 세포, 망막색소 상피세포를 대체한다. 아직 면역 거부 반응, 암 발생 같은 분화세포의 불특정성 및 안정성 문제가 있다. 분화 후 기존 세포와의 신경망 회복 문제도 중요한 과제다. 이들 기술은 아직 실제로 손상된 망막을 대체할 수 있을 정도로 발전하지 못했다. 시각 복원 연구는 상용화까지 오랜 시간, 다양한 기술 융합, 많은 연구비가 필요하다. 확실한 성공이 보장되지 않는 원천 기술 연구여서 지속 수행이 쉽지 않다.

 

그럼에도 시각 복원은 시각장애인의 삶의 질 향상, 고령화 시대 노인 복지 등 우리 사회가 반드시 해결해야 할 숙제다. 국내에서도 도전이 이어지고 있다. 서울대는 비록 2015년 이후 후속 연구가 중단됐지만 안과병원에서 국가 지원을 받아 인공망막 개발 연구를 수행했다. 한국과학기술연구원(KIST)도 세계 최초로 인간 유래 광 수용체를 살아 있는 시각 세포에 붙이는 연구를 진행하고 있다. 동물 임상 검증 등 몇 가지 절차가 남았다. 국내 연구는 아직 초기 단계지만 우리나라의 세계 최고 반도체 공정 기술, 바이오 의료 기술은 시각 복원 기술의 핵심이다. 산·학·연의 협동 연구, 국민·정부·기업의 관심과 지원이 지속되면 우수한 기술 확보가 가능하다.

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[사이언스포럼]뇌 관련 학과가 없는 한국의 대학

 

의학의 발달로 사람의 수명은 급격히 늘어나고 있지만 모두가 건강하게 오래 사는 것은 아니다. 주변을 살펴보면 나이가 많이 들수록 한두 가지의 만성질환을 앓지 않는 사람이 없다. 특히, 퇴행성 뇌질환은 노인들의 대표적 질병이지만, 이를 완치하는 치료제나 방법이 없다는 점에서 그 심각성은 다른 질병과 비교할 때 비교할 수 없을 정도로 크다. 이로 인해 이들의 복지를 담당하는 국가나 사회의 부담도 크게 증가하고 있어 오늘날 중요한 사회문제로 부각되고 있다.[...]

 

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[조선일보] 치매치료제, 증상 완화 아닌

진행 막는 약 3~5년 내 나올 듯

 

"난공불락(難攻不落)." 치매를 연구하는 의학자들이 치매를 두고 하는 말이다. 우리나라는 70만여 명, 전 세계적으로는 4400만여 명이 치매를 앓고 있다. 분당서울대병원 정신건강의학과 김기웅 교수는 "우리나라에서는 12분에 한 명씩 치매 환자가 발생하고 있다"고 말했다. 그래서 치매는 '고령화 사회의 재앙'이라고 불린다.[...]한국과학기술연구원 치매DTC융합연구단 김영수·양승훈 박사팀은 베타 아밀로이드와 타우 단백질의 이상 현상을 억제하는 신약 후보물질인 네크로스타틴-원(Necrostatin-1)을 개발했다. 이재홍 교수는 "전 세계적 의과학자들이 치매치료제 개발에 몰두하고 있으므로 3~5년 내에 치매치료제가 나올 것으로 기대된다"고 말했다.

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[MBC] 뉴스 "KIST, 알츠하이머병 치료 신약물질 개발 "

 

KIST의 김영수 양승훈 박사님의 알츠하이머 치료 신약 개발과 관련된 내용이 방송에 나왔습니다. 알츠하이머병의 주요 원인인 베타아밀로이드, 타우 단백질을 동시 조절할 수 있는 신약(Nec-1) 개발에 관련된 내용인데요 뇌 세포의 사멸을 막고, 정상인의 수준으로 회복가능한 것을 실험 통해 증명하였습니다. 정말 궁금하시죠? 링크된 방송에서 확인해 보세요

 

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치매치료 신약물질 개발, 30대 과학자의 집념

 

알츠하이머는 노령화가 급속히 진행되는 현대사회 구성원들에게 정말 무서운 질병입니다. 특히다 별다른 치료 방법이 없다는 점이 더 큰 위협으로 다가오는데요. 치매연구 외길인생 36년을 걸오오신 박사님이 있어 소개해드리려고 합니다. 바로 KIST 치매DTC융합연구단의 양승훈 박사님이십니다. 아시아경제에서 양박사님을 취재하였는데요 어떤 분인지 궁금하시죠?

 

 

 

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[인터뷰]권익찬 의공학연구소장, 3년 연속 세계 상위 1% 연구자 선정

남들 안가는 길 고민 ‘테라그노시스’ 연구 시작

“암치료, 선택적 약물 활성화로 맞춤형 의료 구현”


"분야를 선도하는 연구를 하는 것은 쉽지 않습니다. 계획대로 안 될 때도 많지요. 하지만 연구자들의 만남, 그리고 열띤 토론 속에서 새로운 아이디어가 계속 나오니 안 되란 법은 없다고 봅니다. 앞으로도 좋은 아이디어들을 발굴하고 연구자들과 공유하며 연구할 것입니다. 그러다 보면 남들보다 조금 더 트렌드를 먼저 읽을 수 있지 않을까요."

 

지난 10월 중순, KIST(한국과학기술연구원)에서 만난 권익찬 의공학연구소장은 인터뷰 내내 겸손함을 느끼게 했다. 2006년 '테라그노시스(Therapy(치료)+Diagnosis(진단))'개념을 처음 정립 후 본격적인 연구를 시작한 그는 2009년 테라그노시스연구단을 발족시켜 활발한 연구활동을 펼치는 등 국내 선두연구그룹을 이끄는 수장이지만 말 한 마디 한 마디 신중함이 묻어났다.

 

그런 그가 최근 국내 뿐 아니라 세계에서도 주목받는 '세계 상위 1% 연구자'로 선정됐다. 톰슨로이터가 2004년부터 2014년까지 발표된 총 21개 분야 논문을 분석한 가운데 전 세계에서 '논문의 피인용 횟수가 많은 연구자' 3200여 명 중 한 명으로 선정된 것이다.

 

특히 권 소장은 KIST 김광명 박사와 함께 국내 연구자 중 출연연에서 유일하게 3년 연속 선정되는 쾌거를 이뤘다. 톰슨로이터는 웹오브 사이언스 데이터베이스를 활용해 매년 전 세계연구자들이 발표한 논문들의 피인용 횟수를 전 학문분야에 걸쳐 조사한다. 매년 세계 수준의 연구력을 인정받는 상위 1%이내 속한 연구자들이 명단을 올리는 만큼 '노벨상에 근접한 연구자들'이라는 평을 받는다.

 

이같은 소식에 권 소장은 "테라그노시스를 남들보다 조금 일찍 연구해서 학회에서 알리고 연구했던 덕분"이라 담담하게 말했다. 오히려 그는 동료들과 의견을 나누며 더 좋은 아이디어를 찾아 연구해 나갈 것을 더 강조했다.



테라그노시스 연구 '뭘 해야할까' 고민으로부터​


'인류가 건강한 삶을 더 오래 유지하는 길을 찾고 있습니다.'

 

의공학연구소의 미션은 인류가 건강한 삶을 더 오래 유지할 수 있는 길을 찾는 것이다. 연구소에 소속된 ▲바이오닉스연구단 ▲생체재료연구단 ▲테라그노시스연구단은 노인과 장애인의 삶의 질 향상을 위해 인지·운동 재활기술을 개발하고 인체의 조직과 장기를 대체할 수 있는 장치와 기능소재, 미래 개인 맞춤의학 구현을 위한 질병 진단과 치료를 함께 수행하는 첨단 의료기술을 연구하고 있다.

 

권 소장이 연구하는 '테라그노시스'란 질병을 조기 진단하고 치료를 동시에 수행하는 진단·치료기술이다. 환자가 약을 복용했을 때 어떠한 변화가 있는지, 치료가 잘 진행되고 있는지 등을 육안으로 확인할 수 있어 암과 류마티스 등 질병의 유무를 진단하고 맞춤형 치료가 가능하다.

 

권 소장이 테라그노시스 연구를 시작한 것은 2003년으로 거슬러 올라간다. 그는 빠르게 늘어나고 분열하는 암세포를 죽이기 위한 항암제가 일부 정상세포까지 빠르게 증식시켜 부작용을 초래하는 것을 해결하기 위해 원하는 세포만 선택적으로 치료할 수 있는 방법을 고민하다 분자영상을 접하게 됐다. 분자영상은 치료가 아닌 생물학적 과정을 생체 내에서 영상화하여 그 특성을 규명하고 정량화하는 분야를 말한다.


당시 KIST 의과학연구센터도 새로운 미래 먹을거리를 위한 내부회의가 계속 진행됐었다. 연구자들은 최종 논의 끝에 분자영상을 연구하기로 결정, 권익찬 소장이 연구를 주도하는 역할을 맡게 됐다.

 

2006년 권 소장은 분자영상 첫 페이퍼를 도출했다. 미국보다 10년 늦은 시작, 첫 페이퍼는 기쁜 성과였지만 그는 "하버드대학, 스텐포드대학도 관련연구를 하고 있는데 우린 뭘 해야 할까가 고민이었다"고 말했다.

 

고민 끝에 치료와 분자영상을 합치는 새로운 개념을 시작했다. 두 가지를 융합해 선도하는 세계적 그룹은 없었다.

 

그는 "우리 몸의 어느 부위에 질병이 있다는 것을 동영상으로 확인할 수 있다는 것은 정확하게 원하는 부위를 치료할 수 있다는 것과 같다"며 "엑스레이라면 암이 어느 부위에 얼만한 크기로 위치해 있다는 것 밖에 모르지만 테라그노시스는 치료과정을 육안으로 확인 가능하기 때문에 A와 B 치료제 중 어떤 약이 환자에게 더 효과가 있는지, 암이 얼마나 줄었는지를 실시간으로 확인할 수 있다"고 설명했다.


"선택적 약물 활성화로 맞춤형 의료 구현할 것"

 

"좋은 연구성과는 운도 필요하거든요. 아무리 좋은 연구결과라도 때가 맞지 않으면 사장될 때가 많습니다. 테라그노시스연구를 처음 했다고 해서 계속 선도하라는 보장도 없다고 생각합니다. 사람들과 이야기하고 논의하다보면 좋은 아이디어들이 많이 나오는 만큼 이를 바탕으로 꾸준히 연구하겠습니다."

 

그는 연구를 통해 지난해 기존 항암제를 특정 단백질과 합성해 독성을 줄인 항암물질을 개발했다. 김상윤 울산의대 서울아산병원 교수팀과 공동 연구한 것으로 개발한 물질을 체내에 주사하고 약한 방사선을 쪼이면 체내의 다른 세포를 파괴하지 않고 암세포만 파괴해 죽이는 것이 가능하다.

 

항암제의 효과가 암세포에서 집중적으로 나타나기 때문에 기존의 항암제가 가지고 있던 부작용을 현저히 낮춘 항암치료가 가능할 것으로 기대되는 기술로 그는 상용화를 위한 연구를 꾸준히 진행 중이다.

 

앞으로도 권 소장은 관련연구를 꾸준히 진행 할 계획이다. 그는 "환자의 유전적 정보를 분석해 적합한 약을 골라 치료하는 연구와는 달리 약물 자체가 암의 활동성을 보고 선택적으로 활성화되는 항암제를 개발할 것이다. 이를 통한 맞춤형의료를 구현하고자 한다"고 말했다.

 

과거에는 분자영상과 나노의학분야로 나눠져 있었다면 최근에는 분야의 경계 없이 많은 연구자들이 진단과 치료 연구를 함께 진행하고 있다. 연구소에서 진행하는 많은 연구 중 가장 가능성 있는 연구가 무엇이냐고 묻자 그는 "모든 연구에 가능성을 두고 있다"고 답했다. 지금 하고 있는 연구가 언제 터질지 모르는 '폭탄'인것처럼.



권 소장은 "분야를 선도하는 연구를 하는 것은 쉽지 않을 뿐더러 계획대로 안될 때도 있지만 사람들과 이야기를 하다보면 정말 좋은 아이디어와 이야기가 나온다"며 "괜찮은 폭탄은 잘 가지고 있다가 후배들에게 공유하며 연구계획을 세운다. 가능성이 있느냐 없느냐가 아닌 모든 가능성을 둔다. 새로운 아이디어가 있다면 도전해 보는 등 꾸준히 연구에 매진 할 것"이라고 말했다.





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- 반도체 공정을 이용한 그래핀 미세 패턴의 대면적 구현
- 피 한방울에 존재하는 극미량의 단백질 검출 가능
- 혈액 검진만으로 치매 조기진단 및 다양한 질병 진단이 가능
 
   최근 국내 연구진이 ‘꿈의 물질’이라 불리는 그래핀을 대면적 패널(4인치 웨이퍼)로 구현하여, 다양한 질병 및 질환들을 진단할 수 있는 고감도 바이오센서 제작기술을 개발했다.
 
   한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 바이오마이크로시스템연구단 황교선 박사팀은 반도체 공정기술을 적용하여 수십 마이크로미터(10만~100만 분의 1 미터)의 패턴을 정교하게 구현한 그래핀 바이오센서를 제작하였다. 이 센서는 혈액 검진을 통해 피 한방울에 들어있는 특정 단백질의 양을 파악함으로써 질병 발현 유무를 알 수 있다. 특히, 그래핀 센서는 감도가 매우 우수하여 혈액 내 극미량(피코그램(pg/mL)*1조분의 1그램)의 바이오마커(질병표지 단백질)를 빠르고 정확하게 검출해 내어 다양한 질병의 체액 진단이 가능하다.

   개발된 센서 기술의 상용화를 위해서는 민감도와 재현성 등의 센서 성능이 우수해야할 뿐만 아니라 대면적에서 센서를 구현하여 제작 단가를 낮추는 제작법이 매우 중요하다. 그러한 측면에서 본 그래핀 바이오 센서 제작 기술은 대면적 구현 가능성을 확보한 상용화 후보 기술이라고 할 수 있다. 그래핀 바이오센서는 혈액 내 존재하는 극미량의 베타아밀로이드 단백질을 검출하여 대표적 노화 질환인 알츠하이머 치매를 쉽고 빠르게 진단가능할 것으로 보인다. 유전자 변이 쥐 (Transgenic (TG) mouse)와 정상 쥐 (Wild Type (WT) mouse)의 혈액을 이용하여 치매 혈액 진단 가능성을 확인하였고, 현재 연구진은 정상인과 환자를 구분 할 수 있는 임상 시험 자료를 확보한 상태다.

  

 본 연구는 대표적인 융합연구의 형태로 이루어졌으며 KIST 김영수 박사 연구팀과 유전자 변이 쥐 관련 연구를 공동 수행하였고, 중앙대학교 장석태 교수팀과 그래핀 센서 제작 기초 성능 평가 연구를 공동 수행하였다. 올해 초 개발된 치매혈액진단시스템을 기업에 기술 이전한 경험이 있는 황교선 박사팀은 치매 뿐만 아니라 암, 당뇨, 우울증 등 다양한 질환을 조기에 진단할 수 있는 가능성을 평가하여 상용화에 이를 수 있도록 후속연구에 박차를 가하고 있다.

   KIST 황교선 박사는 “본 연구 결과로 혈액 검사라는 쉬운 방법을 통해 다양한 질병이 진단 가능한 고감도 센서의 상용화에 한발 더 접근했고, 대면적에 구현할 수 있는 기술적 토대를 마련했다는 데 의미가 있다”며, “다양한 질병의 적용 가능성을 확인하기 위하여 국내외 임상 기관과 협력하여 임상 연구를 수행할 예정이다.”고 밝혔다. 향후 이 기술이 상용화 되면 누구나 편리하게 혈액검진으로 각종 난치병을 포함한 질병을 진단 가능할 것으로 기대된다.

   본 연구는 KIST 기관고유 미래원천기술개발사업과 개방형 연구사업(ORP)과 보건복지부가 시행하는 질환극복기술개발사업의 지원을 받아 수행되었으며, 연구 결과는 세계적인 우수 과학 저널인 ‘Scientific Reports’에 8월 10일자 온라인 판에 게재되었다.
 
 * (논문명) Wafer-scale high-resolution patterning of reduced graphene oxide films for
                detection of low concentration biomarkers in plasma

      - (제 1저자) 한국과학기술연구원 김진식 박사
      - (교신저자) 한국과학기술연구원 황교선 박사

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