세포 생존에 필수적인 청소(오토파지) 장애 원인 찾다

자식작용이라 불리는 오토파지(Autophagy)는 불필요한 세포내 단백질 및 손상된 세포내 소기관을 분해하는 역할을 수행함으로써 세포의 생존 및 항상성 유지를 위한 필수적인 역할을 한다. 세포내에 비정상적인 단백질이 쌓여 주로 발생하는 신경퇴행성 질환 역시 이 과정에 오토파지가 중요한 역할을 하고 있다. 따라서, 오토파지를 높이는 물질이 치료제로서 쓰이고 있지만 약물의 작용 원리는 아직 밝혀져 있지 않다. 국제 연구진이 오토파지를 돕는 분자의 조절 매커니즘을 밝혀, 오토파지에 관련된 질병 진단 및 약물 개발에 중요한 실마리를 제공할 것으로 보인다.

 

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 뇌의약 연구단 류훈 박사팀은 “EWSR1/EWS(유잉육종 유전자) 결핍 상황에서 마이크로 RNA인 Mir125a와 Mir351가 증가하는 것을 발견하고 이들이 Uvrag 전사체 양을 감소시켜 오토파지(Autopagy, 자식작용)의 이상을 유발한다.”는 연구 내용을 밝혔다.

 

연구진은 EWSR1 유전자가 결핍된 세포에서 오토파지가 억제됨을 확인하고, 관련 메커니즘을 밝히는데 주력하였다. 그 결과 자식작용을 돕는 분자로 알려진 Uvrag분자가 EWSR1 유전자에 의해 조절되는 매커니즘을 밝혔다. EWSR1 유전자의 감소가 Mir125a와 Mir351과 같은 마이크로 RNA를 생성하는 새로운 경로에 영향을 미치고 이를 통하여 Uvrag을 감소시킴으로써 자식작용을 억제하고 있음을 밝힌 것이다.

EWSR1 유전자가 없는 세포를 관찰한 연구진은 핵속에 존재하는 RNAase III 단백질인 Drosha 효소가 증가하고 이로 인해 Mir125a와 Mir351의 생성도 증가함을 발견했다. Mir125a와 Mir351는 Uvrag 전사체를 감소시킴으로써, 결과적으로 세포내 자식작용을 억제하는 원인이 되고 있었다.

 

연구팀은 생쥐의 뇌, 피부, 척추 등 다양한 부위에서 관련 매커니즘을 조사한 결과 각각 조직에서 공통적으로 관련 현상이 발현되는 것을 확인할 수 있었다.

 

보스턴 의과대학 교수이자 KIST 겸임 연구원으로 재직중인 류훈 박사는 “EWSR1 돌연변이는 루게릭병에서 관찰되는 것으로, 관련 연구는 루게릭병 약물 개발 및 뇌, 신경, 척수신경 등 세포의 기능 및 이상 현상의 원인과 관련된 질병을 진단하는데 필요한 생체마커로 활용할 수 있을 것으로 보인다”고 밝혔다.

 

본 연구는 KIST 기관고유연구사업에서 지원되었으며, 연구 결과는 관련 분야 권위지인 ‘Authophagy’ 5월 6일자 온라인에 게재되었다.

 

 

*(논문명) "Uvrag targeting by Mir125a and Mir351 modulates autophagy    
           associated with Ewsr1 deficiency"
      - (제1저자)  한국과학기술연구원 김연하 박사
      - (교신저자) 한국과학기술연구원 류훈 박사

 

 

<그림자료>

 

<그림 1> 연구결과를 요약하여 보여 주는 것으로 EWSR1/EWS (유잉육종 유전자) 결핍 상황에서 Mir125a와 Mir351를 통해 Uvrag 전사체 양을 감소시켜 자식작용에 이상이 일어남을 보여준다

 

 

<그림 2> 자식작용 (autophagy) 관련 유전자들로 구성한 단백질과 단백질 상호작용을 분석한 네트워크. Ewsr1/Ews (유잉육종 유전자)가 결핍된 세포로부터 얻은 RNA-sequencing 데이터를 토대로 autophagy 유전자 중 변화가 있는 57개의 유전자에 의해 구성되는 단백질과 단백질의 상호작용을 보여준다.

 

 

<그림 3>EWSR1-/-생쥐의 피부(Skin), 척수(Spinal cord), 대뇌(Cerebral Cortex), 중뇌(Midbrain) 및 소뇌에서의 UVRAG 단백질양 및 자식작용의 변화가 Ewsr1+/+생쥐모델 보다도 감소되어져 있음을 알수 있다. EWSR1의 결핍에 의해 UVRAG의 감소와 더불어 자식작용의 억제가 각각의 조직에서 공통적으로 관찰되었다.

 

 

보도

- YTN 뉴스 : 세포 내 청소 작용 조절 핵심 유전자 발견 

- 전자신문 : 루게릭병 등 신경퇴행성 질환과 밀접한 `오토파지` 원인 밝혀